Orale hypoglykemiske midler

Hypoglykemi

MD, prof. Lobanova E.G., Ph.D. Chekalina N.D.

Hypoglykemiske eller antidiabetiske legemidler er stoffer som reduserer blodsukkernivået og brukes til å behandle diabetes.

Sammen med insulin, hvilke preparater er bare egnet for parenteral bruk, finnes det en rekke syntetiske forbindelser som har en hypoglykemisk effekt og er effektive når de tas oralt. Disse stoffene har hovedbruk i diabetes mellitus type 2.

Orale hypoglykemiske (hypoglykemiske) midler er klassifisert i henhold til hovedmekanismen for hypoglykemisk virkning:

Legemidler som øker insulinsekresjonen:

- sulfonylurea-derivater (glibenklamid, glycidon, gliclazid, glimepirid, glipizid, klorpropamid);

- meglitinider (nateglinid, repaglinid).

Narkotika, som hovedsakelig øker sensitiviteten til perifert vev til insulin (sensibilisatorer):

- biguanider (buformin, metformin, fenformin);

- tiazolidinedioner (pioglitazon, rosiglitazon, cyglitazon, englitazon, troglitazon).

Legemidler som forstyrrer absorpsjonen av karbohydrater i tarmene:

- alfa-glukosidasehemmere (acarbose, miglitol).

Hypoglykemiske egenskaper av sulfonylurea-derivater ble funnet ved en tilfeldighet. Evnen av forbindelser av denne gruppen til å ha en hypoglykemisk effekt ble oppdaget på 1950-tallet, da det ble observert en reduksjon i blodglukose hos pasienter som fikk antibakterielle sulfanilamidpreparater for behandling av smittsomme sykdommer. I dette henseende begynte søket for sulfonamidderivater med en uttalt hypoglykemisk effekt, og syntesen av de første sulfonylurea-derivatene, som kunne brukes til behandling av diabetes mellitus, ble utført. De første slike legemidler var karbutamid (Tyskland, 1955) og tolbutamid (USA, 1956). Samtidig begynte disse sulfonylurea-derivatene å bli anvendt i klinisk praksis. I 60-70-tallet XX århundre. Sulfonylureapreparater av II-generasjonen dukket opp. Den første representanten for andre generasjon sulfonylurea-legemidler - glibenklamid - begynte å bli brukt til behandling av diabetes i 1969, begynte i 1970 å bruke glibornurid siden 1972 - glipizid. Nesten samtidig oppstod gliclazid og glikvidon.

I 1997 ble repaglinid (en gruppe meglitinider) tillatt for behandling av diabetes.

Historien om anvendelsen av biguanider går tilbake til middelalderen, da planten Galega officinalis (fransk lilje) ble brukt til å behandle diabetes. I begynnelsen av 1800-tallet ble alkaloidgaleginen (isoamyleneguanidin) isolert fra denne planten, men i sin rene form viste det sig å være meget giftig. I 1918-1920 De første stoffene - guanidinderivater - biguanider ble utviklet. Etterpå, på grunn av oppdagelsen av insulin, ble forsøk på å behandle diabetes mellitus med biguanider sviktet i bakgrunnen. Biguanider (fenformin, buformin, metformin) ble kun innført i klinisk praksis i 1957-1958. etter sulfonylurea-derivatene av den første generasjonen. Det første legemidlet i denne gruppen er fenformin (på grunn av en uttalt bivirkning - utviklingen av melkesyreose) - var ute av bruk). Buformin, som har en relativt svak hypoglykemisk effekt og en potensiell fare for melkesyreose, har også blitt avbrutt. For tiden brukes bare metformin fra biguanidgruppen.

Tiazolidinedioner (glitazoner) gikk også inn i klinisk praksis i 1997. Troglitazon var det første legemidlet godkjent for bruk som et hypoglykemisk middel, men i 2000 var bruken forbudt på grunn av høy hepatotoksisitet. Hittil er to rusmidler brukt i denne gruppen - pioglitazon og rosiglitazon.

effekt sulfonylurea-derivater hovedsakelig knyttet til stimulering av beta celler i bukspyttkjertelen, ledsaget av mobilisering og økt frigivelse av endogent insulin. Hovedforutsetningen for manifestasjon av deres effekt er tilstedeværelsen av funksjonelt aktive betaceller i bukspyttkjertelen. På membran av beta-celler binder sulfonylurea-derivater til spesifikke reseptorer assosiert med ATP-avhengige kaliumkanaler. Sulfonylurea-reseptorgenet klones. Den klassiske high-affinity sulfonylurea receptor (SUR-1) ble funnet å være et protein med en molekylvekt på 177 kDa. I motsetning til andre sulfonylurea-derivater binder glimepirid til et annet protein konjugert med ATP-avhengige kaliumkanaler og har en molekylvekt på 65 kDa (SUR-X). I tillegg inneholder K 6,2-kanalen intramembran-underenheten Kir 6.2 (protein med en molekylvekt på 43 kDa), som er ansvarlig for transport av kaliumioner. Det antas at det som resultat av denne interaksjonen oppstår "lukning" av kaliumkanaler av betaceller. Øk konsentrasjonen av K + -ioner inne i cellen bidrar til membran depolarisering, åpning av potensielle avhengige Ca 2+ kanaler, og en økning i det intracellulære innholdet av kalsiumioner. Resultatet er frigjøring av insulin fra betaceller.

Ved langvarig behandling med sulfonylurea-derivater forsvinner deres opprinnelige stimulerende effekt på insulinutspresjon. Dette antas å skyldes en nedgang i antall reseptorer på beta-cellene. Etter en pause i behandlingen gjenopprettes reaksjonen av beta-celler til å ta medisiner i denne gruppen.

Noen sulfonylurea-stoffer har også en ekstra pankreasisk effekt. Ekstrapankreatiske effekter har ikke mye klinisk betydning, dette inkluderer økning i følsomheten av insulinavhengig vev til endogent insulin og en reduksjon i dannelsen av glukose i leveren. Utviklingsmekanismen for disse effektene skyldes det faktum at disse stoffene (spesielt glimepirid) øker antall insulinfølsomme reseptorer på målceller, forbedrer insulin-reseptorinteraksjonen, gjenoppretter transduksjon av post-reseptorsignalet.

I tillegg er det tegn på at sulfonylureendivater stimulerer frigjøring av somatostatin og derved hemmer sekresjonen av glukagon.

Jeg generasjon: tolbutamid, karbutamid, tolazamid, acetohexamid, klorpropamid.

II-generasjon: glibenklamid, glizoxepid, glibornuril, glikvidon, gliclazid, glipizid.

III generasjon: glimepirid.

For tiden, i Russland, er jeg generasjon sulfonylurea preparater praktisk talt ikke brukt.

Hovedforskjellen mellom andre generasjons legemidler og første generasjons sulfonylureendivater er deres større aktivitet (50-100 ganger), noe som gjør at de kan brukes i lavere doser og dermed reduserer sannsynligheten for bivirkninger. Individuelle representanter for hypoglykemiske sulfonylurea-derivater av første og andre generasjoner varierer i aktivitet og toleranse. Dermed er den daglige dosen av legemidler av den første generasjon - tolbutamid og klorpropamid - 2 og 0,75 g, henholdsvis; og II-generasjonspreparater - glibenklamid - 0,02 g; glykvidon - 0,06-0,12 g. Preparasjoner fra andre generasjon tolereres vanligvis bedre av pasienter.

Sulfonylurea-legemidler har forskjellig alvorlighetsgrad og virkningsvarighet, som bestemmer valg av medisiner for avtalen. Den mest uttalt hypoglykemiske effekten av alle sulfonylurea-derivater har glibenklamid. Den brukes som referanse for å vurdere den hypoglykemiske effekten av nylig syntetiserte stoffer. Den kraftige hypoglykemiske effekten av glibenklamid skyldes det faktum at den har den høyeste affiniteten for ATP-avhengige kaliumkanaler av pankreas-beta-celler. I dag produseres glibenklamid både i form av en tradisjonell doseringsform og i form av en mikronisert form - en spesielt knust form av glibenklamid, som gir en optimal farmakokinetisk og farmakodynamisk profil på grunn av rask og fullstendig absorpsjon (biotilgjengelighet på ca. 100%) og tillater bruk av rusmidler i mindre doser.

Gliclazide er det nest hyppigst ordinerte orale hypoglykemiske middel etter glibenklamid. I tillegg til det faktum at gliclazid har en hypoglykemisk effekt, forbedrer den de hematologiske parametrene, blodets reologiske egenskaper og har en positiv effekt på hemostasen og mikrosirkulasjonssystemet. forhindrer utviklingen av mikrovaskulitt, inkl. lesjon av netthinnen; hemmer blodplateaggregasjon, øker signifikant den relative disaggregasjonsindeksen, øker heparin og fibrinolytisk aktivitet, øker toleransen mot heparin og viser også antioksidantegenskaper.

Glikvidon er et stoff som kan foreskrives til pasienter med moderat alvorlig nedsatt nyrefunksjon, fordi bare 5% av metabolitter elimineres gjennom nyrene, resten (95%) gjennom tarmene.

Glipizid, som har en uttalt effekt, er minimal i form av hypoglykemiske reaksjoner, siden den ikke akkumuleres og har ingen aktive metabolitter.

Orale antidiabetika er de viktigste legemidlene for behandling av type 2 diabetes mellitus (ikke-insulinavhengig) og er vanligvis foreskrevet til pasienter over 35 år uten ketoacidose, ernæringsmessige mangler, komplikasjoner eller samtidige sykdommer som krever umiddelbar insulinbehandling.

Sulfonylurea-legemidler anbefales ikke til pasienter som med riktig diett har et daglig insulinbehov på mer enn 40 U. Dessuten er de ikke er foreskrevet for pasienter med alvorlige former for diabetes (i betacellefunksjon uttrykt), hvis koma eller diabetisk ketosis en historie med hyperglykemi over 13,9 mmol / l (250 mg%) og høyt fastende glykosuri på bakgrunn diett.

Oversatt til behandling med sulfonylureaer hos pasienter med diabetes, diabetes med insulin, er det mulig dersom forstyrrelser i karbohydratmetabolismen er kompensert ved doser på mindre enn 40 U insulin / dag. Med doser insulin opp til 10 IE / dag, kan du umiddelbart bytte til behandling med sulfonylurea.

Langvarig bruk av sulfonylurea-derivater kan føre til utvikling av resistens, som kan overvinnes ved kombinasjonsterapi med insulinpreparater. I type 1-diabetes, insulinpreparater kombinasjon med sulfonylureaer er mulig å redusere den daglige insulinbehov og forbedrer sykdomsforløpet, inkludert å bremse utviklingen av retinopati, som til en viss grad er forbundet med aktivitet angioproteguoe sulfonylureaer (spesielt II generasjon). Imidlertid er det indikasjoner på deres mulige atherogene effekt.

I tillegg er sulfonylurea-derivatene kombinert med insulin (denne kombinasjonen anses hensiktsmessig dersom pasientens tilstand ikke forbedres ved utnevnelse av mer enn 100 IE insulin per dag), noen ganger kombineres de med biguanider og acarbose.

Ved bruk av sulfonamidforbindelser hypoglykemiske legemidler bør tas i betraktning at de antibakterielle sulfonamider, indirekte antikoagulanter, fenylbutazon, salisylater, ethionamide, tetracykliner, kloramfenikol, cyklofosfamid hemme deres metabolisme og øke effektiviteten (kanskje hypoglykemi). Når kombinert sulfonylurea-derivater med tiazider (. Hydroklortiazid, etc.) og CCB (. Nifedipin, diltiazem, etc.) i høye doser opptrer antagonisme - tiazider hemme effekten av sulfonylurea-derivater på grunn av åpning av kaliumkanaler, og CCL forstyrre flyten av kalsiumioner i betacellene i bukspyttkjertelen kjertel.

Sulfonylurea-derivater øker effekten og intoleransen av alkohol, sannsynligvis på grunn av forsinket oksidasjon av acetaldehyd. Antabus-lignende reaksjoner er mulige.

Alle sulfonamidhypoglykemiske stoffer anbefales å tas 1 time før måltider, noe som bidrar til en mer uttalt reduksjon i postprandial (etter måltid) glykemi. I tilfelle av alvorlige manifestasjoner av dyspeptiske fenomen, anbefales det å bruke disse stoffene etter måltider.

Bivirkninger sulfonylurea-derivater, i tillegg til hypoglykemi er dyspeptiske forstyrrelser (omfattende kvalme, oppkast, diaré), cholestatic gulsott, vektøkning, reversible leukopeni, trombocytopeni, agranulocytose, aplastisk og hemolytisk anemi, allergiske reaksjoner (inkl kløe, erytem, dermatitt).

Bruk av sulfonylurea under graviditet anbefales ikke, fordi De fleste av dem tilhører C-klassen av FDA (Food and Drug Administration, USA), men de er foreskrevet insulinbehandling.

Eldre pasienter anbefales ikke å bruke langtidsvirkende legemidler (glibenklamid) på grunn av økt risiko for hypoglykemi. I denne alderen er det å foretrekke å bruke kortvarige derivater - gliclazid, glykvidon.

meglitinider - Prandial regulatorer (repaglinid, nateglinide).

Repaglinid er et derivat av benzosyre. Til tross for forskjellen i kjemisk struktur fra sulfonylurea-derivater, blokkerer den også ATP-avhengige kaliumkanaler i membranene av funksjonelt aktive betaceller i bukspyttkjertelen, forårsaker depolarisering og åpning av kalsiumkanaler, og derved fremkaller insulininkretjon. Den insulinotrope responsen på matinntaket utvikler seg innen 30 minutter etter påføring, og er ledsaget av en reduksjon av blodsukkernivået i måltidsperioden (insulinkonsentrasjonen øker ikke mellom måltider). Som med sulfonylurea-derivater er hovedbivirkningen hypoglykemi. Forsiktig er repaglinid foreskrevet for pasienter med nedsatt lever og / eller nyreinsuffisiens.

Nateglinid er et derivat av D-fenylalanin. I motsetning til andre orale hypoglykemiske midler, er effekten av nateglinid på insulinutspresjon raskere, men mindre vedvarende. Nateglinid brukes hovedsakelig til å redusere postprandial hyperglykemi hos type 2 diabetes.

biguanider, som begynte å bli brukt til behandling av type 2 diabetes mellitus på 70-tallet av 1900-tallet, stimulerer ikke insulinutspresjon ved pankreas-beta-celler. Deres virkning er hovedsakelig bestemt av undertrykkelse av glukoneogenese i leveren (inkludert glykogenolyse) og en økning i glukoseutnyttelse av perifere vev. De hemmer også inaktivering av insulin og forbedrer bindingen til insulinreseptorer (dette øker absorbsjonen av glukose og dens metabolisme).

Biguanider (i motsetning til sulfonylurea-derivater) reduserer ikke blodsukkernivået hos friske mennesker og hos pasienter med type 2-diabetes etter en rask natt, men begrenser sin økning etter et måltid betydelig, uten å forårsake hypoglykemi.

Hypoglykemiske biguanider - metformin og andre - brukes også til diabetes mellitus type 2. I tillegg til sukkersenkende virkning har biguanider med langvarig bruk en positiv effekt på lipidmetabolismen. Preparater av denne gruppen hemmer lipogenese (prosessen hvor glukose og andre stoffer omdannes til fettsyrer i kroppen), aktiverer lipolyse (prosessen med å dele lipider, spesielt triglyserider inneholdt i fett, inn i deres fettsyrer under virkningen av enzymet lipase), reduserer appetitten, fremmer vekttap. I noen tilfeller er deres bruk ledsaget av en reduksjon av innholdet av triglyserider, kolesterol og LDL (bestemt på tom mage) i blodserum. I diabetes mellitus type 2, er forstyrrelser av karbohydratmetabolismen kombinert med uttalt endringer i lipidmetabolismen. Så, 85-90% av pasientene med diabetes mellitus type 2 har økt kroppsvekt. Derfor, med en kombinasjon av overvekt og diabetes mellitus type 2, vises legemidler som normaliserer lipidmetabolisme.

Indikasjonen for biguanid reseptbelagte er type 2 diabetes mellitus (spesielt i tilfeller av fedme) med ineffektiviteten av diettbehandling, samt med ineffektiviteten av sulfonylurea-legemidler.

I fravær av insulin vises ikke effekten av biguanider.

Biguanider kan brukes i kombinasjon med insulin i nærvær av resistens mot det. Kombinasjonen av disse stoffene med sulfonamidderivater er indikert i tilfeller der sistnevnte ikke gir en fullstendig korreksjon av metabolske forstyrrelser. Biguanider kan forårsake utvikling av melkesyreose (melkesyreose), noe som begrenser bruken av medisiner i denne gruppen.

Biguanider er kontraindisert i nærvær av acidose og helling mot denne (provosere og forsterke melkesyre) under betingelser som involverer hypoksi (inklusive hjerte- og åndedrettssvikt, akutt fase av myokardinfarkt, akutt cerebrovaskulær insuffisiens, anemi), og andre.

Bivirkninger biguanider som observeres oftere enn sulfonylureaer (20% vs 4%), først og fremst av denne bivirkninger fra mage-tarmkanalen :. En metallisk smak i munnen, dyspepsi etc. I motsetning til sulfonylureaer, hypoglykemi ved påføring biguanider (f.eks metformin a) skjer veldig sjelden

Laktinsyreose, som noen ganger oppstår når man tar metformin, regnes som en alvorlig komplikasjon, slik at metformin ikke skal foreskrives for nyresvikt og tilstander som predisponerer for utviklingsnedsatt nedsatt nyrefunksjon og / eller lever, hjertesvikt og lungepatologi.

Biguanider bør ikke administreres samtidig med cimetidin, da de konkurrerer med hverandre i prosessen med tubulær sekresjon i nyrene, noe som kan føre til kumulering av biguanider, i tillegg reduserer cimetidin biotransformasjonen av biguanider i leveren.

Kombinasjonen av glibenklamid (et andre generasjons sulfonylurea-derivat) og metformin (biguanid) kombinerer sine egenskaper optimalt, slik at du kan oppnå den ønskede hypoglykemiske effekten med en lavere dosering av hver av legemidlene og redusere risikoen for bivirkninger.

Siden 1997 inkluderte den kliniske praksisen tiazolidinedioner (glitazoner), Den kjemiske strukturen er basert på en tiazolidinring. Denne nye gruppen av antidiabetika inkluderer pioglitazon og rosiglitazon. Legemidler i denne gruppen øker følsomheten til målvev (muskler, fettvev, lever) til insulin, lavere lipidsyntese i muskel- og fettceller. Tiazolidinedioner er selektive PPARγ-reseptoragonister (peroksisomproliferator-aktivert reseptor-gamma). Hos mennesker er disse reseptorene funnet i "målvevene" som er essensielle for insulinvirkningen: i fettvev, skjelettmuskulatur og lever. PPARγ-nukleare reseptorer regulerer transkripsjonen av insulinansvarlige gener involvert i kontroll av glukoseproduksjon, transport og utnyttelse. I tillegg er PPARγ-sensitive gener involvert i metabolismen av fettsyrer.

For at thiazolidinedionene skal kunne virke, er tilstedeværelsen av insulin nødvendig. Disse stoffene reduserer insulinresistensen til perifert vev og lever, øker forbruket av insulinavhengig glukose og reduserer utslipp av glukose fra leveren. redusere gjennomsnittlig triglyseridnivåer, øk konsentrasjonen av HDL og kolesterol; forhindre hyperglykemi på tom mage og etter måltid, samt hemoglobin glykosylering.

Alfa-glukosidaseinhibitorer (acarbose, miglitol) hemmer nedbrytningen av poly- og oligosakkarider, reduserer dannelsen og absorpsjonen av glukose i tarmen og dermed forhindrer utviklingen av postprandial hyperglykemi. Uendret karbohydrater tatt med mat, kommer inn i de små og store tarmene, mens absorpsjonen av monosakkarider forlenges i 3-4 timer. Til forskjell fra sulfonamidhypoglykemiske midler, øker de ikke insulinfrigivelsen og forårsaker derfor ikke hypoglykemi.

En signifikant rolle i den positive effekten av acarbose på glukosemetabolismen tilhører glukagonlignende peptid-1 (GLP-1), som syntetiseres i tarmen (i motsetning til glukagon syntetisert av bukspyttkjertelceller) og slippes ut i blodet som følge av inntak av mat.

Langsiktig akarbosebehandling har vist seg å være ledsaget av en betydelig reduksjon i risikoen for å utvikle hjertekomplikasjoner av aterosklerotisk natur. Alfa-glukosidasehemmere brukes som monoterapi eller i kombinasjon med andre orale hypoglykemiske midler. Startdosen er 25-50 mg umiddelbart før et måltid eller under et måltid, og kan deretter gradvis økes (maksimal daglig dose på 600 mg).

Indikasjoner for utpeking av alfa-glukosidasehemmere er type 2 diabetes mellitus med ineffektiviteten til diettbehandling (i løpet av hvilken må minst 6 måneder), samt type 1 diabetes mellitus (som en del av kombinationsbehandling).

Preparater fra denne gruppen kan forårsake dyspeptiske fenomen forårsaket av nedsatt fordøyelse og absorpsjon av karbohydrater, som metaboliseres i tykktarmen for å danne fettsyrer, karbondioksid og hydrogen. Utnevnelsen av inhibitorer av alfa-glukosidase krever derfor streng overholdelse av diett med et begrenset innhold av komplekse karbohydrater, inkludert sukrose.

Acarbose kan kombineres med andre antidiabetika. Neomycin og kolestiramin øker effekten av acarbose, samtidig som hyppigheten og alvorlighetsgraden av bivirkninger fra mage-tarmkanalen økes. Når det kombineres med antacida, adsorbenter og enzymer som forbedrer fordøyelsesprosessen, reduseres effekten av akarbose.

Således omfatter gruppen av hypoglykemiske midler en rekke effektive legemidler. De har en annen virkningsmekanisme, avviker i farmakokinetiske og farmakodynamiske parametere. Kunnskap om disse funksjonene gjør at legen kan gjøre det mest individuelle og riktige valget av terapi.

Ametov A.S. Regulering av insulinsekresjon i normal og diabetes mellitus type 2: Incretins rolle // BC. - T. 14.- № 26.- P.18867-1871.

Aronov D.M. Dobbel praktisk effekt av acarbose - alfa-glukosidasehemmer // Farmateka.- 2004.- № 5, s. 39-43.

Grunnleggende og klinisk farmakologi / red. B.G. Katstsunga- 1998.- T.2.- s. 194-201.

Demidova T.Yu., Erokhina E.N., Ametov A.S. Avandias rolle og plass i forebyggelsen av type 2 diabetes mellitus // BC. - 2006.- T.14.- № 26.- P.17878-1883.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Behandling av type 2 diabetes mellitus // BC. - 2005.- T.13.- № 26.- P.1761-1766.

Janashia P.Kh., Mirina E.Yu. Tabletter for behandling av type 2 diabetes mellitus // BC. - 2006.- T.14.- № 26- P.1950-1953.

Klinisk farmakologi av Goodman og Gilman / Under total. Ed. AG Gilman, ed. J. Hardman og L. Limberd. Trans. fra engelsk.- M.: Praktika, 2006.- s. 1305-1310.

Mashkovsky MD Legemidler: i 2 t.- 14. utg.- M.: Novaya Volna, 2000.- t. 2.- P. 17-25.

Mashkovsky MD Narkotika av XX-tallet.- 1998. - s. 72, 73.

Mikhailov I.B. Legenes håndbok om klinisk farmakologi: en veiledning for leger. - SPb.: Foliant, 2001. - s. 570-575.

Mkrtumyan A. M., Biryukova E.V. Metformin er det eneste biguanidet med et bredt spekter av tiltak som anbefales av IDF som et stoff av den første raden av valg // BC. - 2006.- T.14.- 27. -.1991-1996.

Rasjonal farmakoterapi av sykdommer i det endokrine systemet og metabolisme: Hender. for utøvere / I.I. Dedov, G.A. Melnichenko, E.N. Andreeva, S.D. Arapova og andre; under total Ed. II Dedova, G.A. Melnichenko.- M.: Litterra, 2006.- s. 40-59.- (Rasjonal farmakoterapi: Ser. En veiledning for utøvere; V. 12).

Farmakologi med formuleringen: En lærebok for medisinske og farmasøytiske skoler og høyskoler / Ed. VM Vinogradov. 4. ed., Corr..- SPb.: SpecLit., 2006.- s. 693-697.

Føderale retningslinjer for bruk av narkotika (formularsystem) / Ed. AG Chuchalina, Yu.B. Belousova, V.V. Yasnetsova.- Vol. VII.- M.: ECHO, 2006.- s. 360-365.

Kharkevich D.A. Farmakologi: lærebok. ed., pererab. og ytterligere..- M.: Geotar-Med, 2002.- s. 433-443.

Farmakologisk gruppe - Hypoglykemisk syntetisk og annen metode

Undergruppeforberedelser er utelukket. aktiver

beskrivelse

Hypoglykemiske eller antidiabetiske legemidler er stoffer som reduserer blodsukkernivået og brukes til å behandle diabetes.

Orale hypoglykemiske (hypoglykemiske) midler kan klassifiseres som følger:

- sulfonylurea-derivater (glibenklamid, glycidon, gliclazid, glimepirid, glipizid, klorpropamid);

- meglitinider (nateglinid, repaglinid);

- biguanider (buformin, metformin, fenformin);

- tiazolidinedioner (pioglitazon, rosiglitazon, cyglitazon, englitazon, troglitazon);

- alfa-glukosidaseinhibitorer (acarbose, miglitol);

Hypoglykemiske egenskaper av sulfonylurea-derivater ble funnet ved en tilfeldighet. Muligheten for forbindelser av denne gruppen til å ha en hypoglykemisk effekt ble oppdaget på 50-tallet, da en reduksjon i blodglukose ble observert hos pasienter som fikk antibakterielle sulfanilamidpreparater for behandling av smittsomme sykdommer. I denne forbindelse begynte søket for sulfonamidderivater med en utprøvd hypoglykemisk effekt på 1950-tallet. Syntesen av de første sulfonylurea-derivatene, som kan brukes til behandling av diabetes, ble utført. De første slike legemidler var karbutamid (Tyskland, 1955) og tolbutamid (USA, 1956). På begynnelsen av 50-tallet. Disse sulfonylurea-derivatene har begynt å bli anvendt i klinisk praksis. I 60-70-tallet Sulfonylureapreparater av II-generasjonen dukket opp. Den første representanten for andre generasjon sulfonylurea-legemidler - glibenklamid - begynte å bli brukt til behandling av diabetes i 1969, begynte i 1970 å bruke glibornurid siden 1972 - glipizid. Nesten samtidig oppstod gliclazid og glikvidon.

I 1997 ble repaglinid (en gruppe meglitinider) tillatt for behandling av diabetes.

Historien om anvendelsen av biguanider går tilbake til middelalderen, da planten Galega officinalis (fransk lilje) ble brukt til å behandle diabetes. I begynnelsen av 1800-tallet ble alkaloidgaleginen (isoamyleneguanidin) isolert fra denne planten, men i sin rene form viste det sig å være meget giftig. I 1918-1920 De første stoffene - guanidinderivater - biguanider ble utviklet. Etterpå, på grunn av oppdagelsen av insulin, ble forsøk på å behandle diabetes mellitus med biguanider sviktet i bakgrunnen. Biguanider (fenformin, buformin, metformin) ble kun innført i klinisk praksis i 1957-1958. etter sulfonylurea derivater av den første generasjonen. Det første legemidlet i denne gruppen er fenformin (på grunn av en uttalt bivirkning - utviklingen av melkesyreose) - var ute av bruk). Buformin, som har en relativt svak hypoglykemisk effekt og en potensiell fare for melkesyreose, har også blitt avbrutt. For tiden brukes bare metformin fra biguanidgruppen.

Tiazolidinedioner (glitazoner) gikk inn i klinisk praksis i 1997. Troglitazon var det første legemidlet godkjent for bruk som et hypoglykemisk middel, men bruken var forbudt i 2000 på grunn av dets høye hepatotoksisitet. Hittil er to rusmidler brukt i denne gruppen - pioglitazon og rosiglitazon.

I tillegg er det tegn på at primer sulfonylurinstoffer stimulerer frigjøring av somatostatin og derved hemmer sekresjonen av glukagon.

Jeg generasjon: tolbutamid, karbutamid, tolazamid, acetohexamid, klorpropamid.

II-generasjon: glibenklamid, glizoxepid, glibornuril, glikvidon, gliclazid, glipizid.

III generasjon: glimepirid.

For tiden, i Russland, er jeg generasjon sulfonylurea preparater praktisk talt ikke brukt.

Hovedforskjellen mellom den andre generasjonen av legemidler fra første generasjon sulfonylurea-derivater er den største aktiviteten (50-100 ganger), som gjør at de kan brukes i lavere doser og dermed reduserer sannsynligheten for bivirkninger. Individuelle representanter for hypoglykemiske sulfonylurea-derivater av første og andre generasjoner varierer i aktivitet og toleranse. Dermed er den daglige dosen av narkotika av den første generasjonen - tolbutamid og klorpropamid - henholdsvis 2 og 0,75 g og andre generasjons legemidler - glibenklamid - 0,02 g; glykvidon - 0,06-0,12 g. Preparasjoner fra andre generasjon tolereres vanligvis bedre av pasienter.

Glikvidon er et stoff som kan foreskrives til pasienter med moderat alvorlig nedsatt nyrefunksjon, fordi bare 5% av metabolitter elimineres gjennom nyrene, resten (95%) gjennom tarmene.

Glipizid, som har en uttalt effekt, er minimal i form av hypoglykemiske reaksjoner, siden den ikke akkumuleres og har ingen aktive metabolitter.

Sulfonylurea-derivater øker effekten og intoleransen av alkohol, sannsynligvis på grunn av forsinket oksidasjon av acetaldehyd. Antabus-lignende reaksjoner er mulige.

Bruk av sulfonylurea under graviditet anbefales ikke, fordi de fleste av dem tilhører klasse C under FDA (Food and Drug Administration), insulinbehandling er foreskrevet i stedet.

meglitinider - Prandial regulatorer (repaglinid, nateglinide).

biguanider, som begynte å bli brukt til å behandle type 2-diabetes på 70-tallet, stimulerer ikke insulinsekretjon ved pankreas-beta-celler. Deres virkning er hovedsakelig bestemt av undertrykkelse av glukoneogenese i leveren (inkludert glykogenolyse) og en økning i glukoseutnyttelse av perifere vev. De hemmer også inaktivering av insulin og forbedrer bindingen til insulinreseptorer (dette øker absorbsjonen av glukose og dens metabolisme).

Indikasjonen for biguanid reseptbelagte er type 2 diabetes mellitus (spesielt i tilfeller av fedme) med ineffektiviteten av diettbehandling, samt med ineffektiviteten av sulfonylurea-legemidler.

I fravær av insulin vises ikke effekten av biguanider.

Siden 1997 inkluderte klinisk praksis tiazolidinedioner (glitazoner), Den kjemiske strukturen er basert på en tiazolidinring. Denne nye gruppen av antidiabetika inkluderer pioglitazon og rosiglitazon. Legemidler i denne gruppen øker følsomheten til målvev (muskler, fettvev, lever) til insulin, lavere lipidsyntese i muskel- og fettceller. Tiazolidinedioner er selektive PPARγ-reseptoragonister (peroksisomproliferator-aktivert reseptor-gamma). Hos mennesker er disse reseptorene funnet i "målvevene" som er essensielle for insulinvirkningen: i fettvev, skjelettmuskulatur og lever. PPARγ-nukleare reseptorer regulerer transkripsjonen av insulinansvarlige gener involvert i kontroll av glukoseproduksjon, transport og utnyttelse. I tillegg er PPARγ-sensitive gener involvert i metabolismen av fettsyrer.

For tiden har en fundamentalt ny klasse av hypoglykemiske midler dukket opp - inkretinmimetikk. Incretiner er hormoner som utskilles av visse typer tynntarmceller som følge av inntak av mat og stimulerer insulinsekresjon. To hormoner er blitt identifisert - et glukagonlignende polypeptid (GLP-1) og et glukose-avhengig insulinotropt polypeptid (HIP).

Til inkretinmimetikkene inngår 2 grupper med stoffer:

- stoffer som etterligner virkningen av GLP-1 er analoger av GLP-1 (liraglutid, exenatid, lixisenatid);

- stoffer som forlener virkningen av endogen GLP-1 på grunn av blokkasjonen av dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) - enzymet som ødelegger GLP-1-DPP-4-hemmere (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin).

Orale hypoglykemiske stoffer: listen, prinsippet om deres handling

Behandling av type 1 og type 2 diabetes har signifikante forskjeller. I type 2 diabetes beholdes funksjonen til syntetisering av insulin, men den produseres i redusert mengde. Samtidig blir vevscellene mindre utsatt for hormonet. Korrigere disse bruddene klarte vellykket oral hypoglykemisk medisin.

Typer av orale hypoglykemiske stoffer

Hypoglykemiske stoffer produseres mye, de er forskjellige i opprinnelsen og kjemisk formel. Det finnes slike grupper av orale hypoglykemiske midler:

sulfonylurea derivater;
glinides;
biguanider;
tiazolidindioner;
a-glukosidase inhibitorer;
Inkretinene.

I tillegg er en ny gruppe av glukose-senkende legemidler nylig syntetisert - disse er derivater av type 2 natrium-glukose-cotransporter-hemmere (SGLT2).

Biguanid-derivater

For tiden brukes bare en av biguanider. metformin. Faktisk påvirker dette legemidlet ikke syntese av insulin, og det vil derfor være helt ineffektivt dersom insulin ikke syntetiseres i det hele tatt. Legemidlet realiserer sin terapeutiske effekt gjennom en økning i glukoseutnyttelse, forbedring av transporten gjennom cellemembraner, samt en reduksjon av blodglukose.

I tillegg har stoffet en anorektisk effekt, fordi den kan brukes til behandling av fedme under tilsyn av en lege. Forresten inneholder noen "mirakelpiller" for vekttap dette stoffet, mens en skruppelløs produsent kanskje ikke spesifiserer det i sammensetningen. Bruk av slike legemidler kan være veldig farlig for helsen. Metformin er et antidiabetisk legemiddel som foreskrives av en lege, og tar hensyn til indikasjoner og kontraindikasjoner.

Kontraindikasjoner for bruk av biguanider:

Type 1 diabetes;
ketoacidose;
Nyresvikt;
Hjertesvikt;
Nedsatt leverfunksjon
Åndedrettssvikt på grunn av lungesykdom;
Avansert alder.

Hvis en kvinne som tar metformin blir gravid, bør hun slutte å bruke denne medisinen. Bruk av metformin vil kun kunne gjøres etter at ammestasjonen er avsluttet.

Sulfonyl Urea Derivater

Svært ofte i behandlingen av type 2 diabetes resort til bruk av sulfonylurea derivater. Det er tre generasjoner av sulfonylurea-legemidler:

Første generasjon: tolbutamid, tolazamid, klorpropamid.
Den andre generasjonen: glibenklamid, glizoxepid, glikvidon, glipizid.
Tredje generasjon: glimepirid.

Forberedelser av den første generasjonen har faktisk mistet sin relevans, og derfor nå blir de praktisk talt ikke brukt. Forberedelser av den andre og tredje generasjonen er flere dusin ganger mer aktive enn preparater av første generasjon. I tillegg er sannsynligheten for bivirkninger ved bruk av mer moderne sulfonylureantyper mye mindre. Det første stoffet i den andre generasjonen var glibenklamid, som er vellykket brukt nå.

Sulfonylurea-legemidler har varierende grader av virkningseffekt og virkningsvarighet. Blant dem har glibenklamid den mest utprøvde hypoglykemiske effekten. Kanskje dette er den mest populære representanten blant sulfonylurea-legemidler. Den nest vanligste er gliklazid. Dette legemidlet har ikke bare en hypoglykemisk effekt, men har også en positiv effekt på blodets rheologiske egenskaper, så vel som mikrocirkulasjon.

Sulfonylurea-derivater stimulerer insulinsekresjon og frigjøring fra beta-celler, samt gjenoppretter sensitiviteten til disse cellene til glykemi.

Funksjoner av bruk:

Ineffektiv med betydelig tap av betaceller i bukspyttkjertelen hos en pasient;
Hos noen pasienter har ukjente grunner ingen antidiabetisk effekt;
Effektiv bare med diett
Må tas en halv time før måltider.

De viktigste kontraindikasjoner for bruk av sulfonylurea legemidler er type 1 diabetes mellitus, tilstanden av ketoacidose, graviditet og amming, alvorlig kirurgi.

Alfa-glukosidaseinhibitorer

Denne gruppen er representert av rusmidler acarbose og miglitol. De reduserer absorpsjonen i tarmen av de fleste karbohydrater (maltose, sukrose, stivelse). Som et resultat, advarsel om utvikling av hyperglykemi. Bruk av alfa-glukosidasehemmere kan forårsake alle slags dyspeptiske fenomener (flatulens, diaré) på grunn av brudd på prosessene for fordøyelse, samt absorpsjon av karbohydrater. For å unngå bivirkninger fra fordøyelseskanalen begynner behandlingen med små doser, og øker den gradvis. Pillen må tas med mat. I tillegg er det viktig å følge en diett og begrense forbruket av komplekse karbohydrater.

I tilfelle av dyspeptiske symptomer kan man ikke ty til bruk av enzympreparater, antacida, sorbenter. Dette forbedrer selvsagt fordøyelsen, eliminerer flatulens og diaré, men effekten av alfa-glukosidaseinhibitoren vil synke betydelig.

Acarbose er det eneste orale middel som kan brukes i kompleks behandling av insulinavhengig diabetes. I tillegg, i henhold til moderne studier, er akarbosebehandling ledsaget av en reduksjon i progresjonen av vaskulær atherosklerose og en reduksjon i risikoen for å utvikle hjertekomplikasjoner ved å sette seg i aterosklerose.

Kontraindikasjoner for bruk av alfa-glukosidasehemmere:

Inflammatorisk tarmsykdom;
Leverbeten;
Intestinal sår;
Intestinal strenge;
Kronisk nyresvikt;
Graviditet og amming.

Tiazolidindion-derivater (glitazoner)

Representanter for denne gruppen av piller pioglitazon (aktos), rosiglitazon (avandia), pyaglar. Virkningen av denne legemiddelgruppen er på grunn av økt sensitivitet av målvev til virkningen av insulin, og dermed øker glukoseutnyttelsen. Glitazoner påvirker ikke insulinsyntese ved betaceller. Den hypoglykemiske effekten av tiazolidinedioner begynner å vises etter en måned, og det kan ta opptil tre måneder for å få full effekt.

Ifølge forskningsdata forbedrer glitazoner lipidmetabolismen, samt reduserer nivået av visse faktorer som spiller en rolle i aterosklerotiske vaskulære lesjoner. Storskala studier blir aktivt utført for å avgjøre om glitazoner kan brukes som et middel for å forebygge type 2 diabetes og redusere forekomsten av kardiovaskulære komplikasjoner.

Imidlertid har tiazolidinedioner en bivirkning: en økning i kroppsvekt og en viss risiko for hjertesvikt.

Tiazolidinedioner anbefales å brukes sammen med biguanider, sulfonylureapreparater, insulin.

Glinidderivater

Representanter for denne gruppen er Repaglinide (Novonorm) og nateglinide (starlix). Disse er kortvirkende legemidler som stimulerer insulinutspresjon, noe som gjør at du kan holde glukoseinnholdet under kontroll etter måltider. I alvorlig hyperglykemi på tom mage, er glinider ineffektive.

Den insulinotrope effekten utvikler seg ganske raskt når du tar glinida. Dermed skjer insulinproduksjonen tjue minutter etter å ha tatt Novonorm-piller og fem til syv minutter etter å ha tatt Starlix.

Blant bivirkningene - vektøkning, samt redusering av effektiviteten av stoffet med langvarig bruk.

Kontraindikasjoner inkluderer følgende forhold:

Insulinavhengig diabetes;
Nyresvikt, leversvikt
Graviditet og amming.

Inkretinene

Dette er en ny klasse av hypoglykemiske legemidler, som inkluderer derivater av inhibitorer av dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) og derivater av agonister av glukogonlignende peptid-1 (GLP-1). Incretiner er de hormonene som frigjøres fra tarmene når de spiser. De stimulerer insulinsekresjon, og hovedrollen i denne prosessen spilles av glukoseavhengige insulinotrope (HIP) og glukogonlignende peptider (GLP-1). Dette skjer i en sunn kropp. Og hos en pasient med type 2-diabetes, reduseres utskillelsen av inkretiner, og insulinutskillelsen reduseres tilsvarende.

Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) -hemmere er i hovedsak aktivatorer av GLP-1 og HIP. Under påvirkning av DPP-4-hemmere øker virkningsvarigheten til inkretiner. En representant for dipeptidylpeptidase-4-hemmere er sitagliptin, som er produsert under handelsnavnet Januvia.

Janow stimulerer sekresjonen av insulin, og undertrykker også utsöndringen av hormonet glukagon. Dette skjer bare under tilstanden av hyperglykemi. Med normal glukosekonsentrasjon er ikke nevnte mekanismer inkludert, det bidrar til å unngå hypoglykemi, som skjer ved behandling av hypoglykemiske stoffer fra andre grupper. Produsert Januvia i pilleform.

Men derivater av agonistene GLP-1 (Victose, Lixumium) produseres i form av løsninger for subkutan administrering, som selvsagt er mindre praktisk enn bruk av tabletter.

SGLT2 Inhibitor Derivatives

Derivater av natrium-glukose cotransporter type 2 inhibitor (SGLT2) er den nyeste gruppen av hypoglykemiske legemidler. Hennes representanter dapagliflozin og kanagliflozin ble godkjent av FDA i henholdsvis 2012 og 2013. Virkemekanismen for disse tabletter er basert på inhibering av SGLT2-aktivitet (natrium-glukose-cotransporter type 2).

SGLT2 er hovedtransportproteinet som er involvert i reabsorpsjonen (reabsorbsjon) av glukose fra nyrene til blodet. Medikamenthemmere SGLT2 senker konsentrasjonen av glukose i blodet ved å redusere nyreabsorpsjonen. Det vil si at narkotika stimulerer frigjøringen av glukose i urinen.

Samtidige virkninger ved bruk av SGLT2-hemmere er en reduksjon i blodtrykk, samt kroppsvekt. Blant bivirkningene av medisiner kan utvikle hypoglykemi, urininfeksjoner.

Dapagliflozin og kanagliflozin er kontraindisert i insulinavhengig diabetes, ketoacidose, nyresvikt, graviditet.

Det er viktig! Det samme medikamentet påvirker mennesker annerledes. Noen ganger er det ikke mulig å oppnå ønsket effekt mot bakgrunnen av terapi med et enkelt legemiddel. I slike tilfeller benyttes en kombinasjonsbehandling med flere orale hypoglykemiske midler. En slik terapeutisk ordning gjør at du kan jobbe på ulike deler av sykdommen, øke insulinsekresjonen, samt redusere vevsinsulinresistens.

Valery Grigorov, medisinsk anmelder

7.579 totalt antall visninger, 3 visninger i dag