Kanagliflozin
- Årsaker
Kanagliflozin
Innholdet
Latin navn [rediger]
Farmakologisk gruppe [rediger]
Hypoglykemisk syntetisk og andre midler
Kjennetegn ved stoffet [rediger]
Canagliflozin, et hypoglykemisk oralt middel, er en hemmer av natriumavhengig cotransporter av type 2-glukose (SGLT2).
Farmakologi [rediger]
Farmakologisk virkning - hypoglykemisk.
Det har blitt vist at hos pasienter med diabetes mellitus er det økt nyreabsorbsjon av glukose, noe som kan bidra til en vedvarende økning i konsentrasjonen av glukose. SGLT2, uttrykt i det proximale nyretubuli, er ansvarlig for det meste av glukose-reabsorpsjonen fra tubulumenet.
Canagliflozin er en SGLT2-hemmer. Ved å hemme SGLT2 reduserer kangagloflozin reabsorpsjonen av filtrert glukose og reduserer nyretærskelen for glukose (PPG), og dermed øker glukoseutskillelsen av nyrene, noe som fører til en reduksjon i plasmaglukose ved hjelp av en insulin-uavhengig mekanisme hos pasienter med type 2 diabetes. Økt glukoseutskillelse av nyrene, ved å hemme SGLT2, fører også til osmotisk diurese, den diuretiske effekten fører til en reduksjon i SBP; en økning i glukoseutskillelsen av nyrene fører til tap av kalorier og som et resultat en nedgang i kroppsvekt.
I kliniske studier, etter enkelt og gjentatt oral administrasjon av canagliflozin hos pasienter med diabetes mellitus type 2, reduserte PPG på doseavhengig måte, og nyresyklusutskillelsen økte. Den innledende verdi av BCP var omtrent 13 mmol / l, den maksimale reduksjon i den 24 timers midlere PPG observert ved anvendelse kanagliflozina 300 mg en gang per dag og varierte 4-5 mmol / l, noe som indikerer en lav risiko for hypoglykemi under behandlingen. I løpet av en klinisk studie av canagliflozin i doser på 100 til 300 mg 1 gang daglig for pasienter med diabetes mellitus type 2 i 16 dager, var reduksjonen i PPG og en økning i renal glukoseutskillelse konstant. Konsentrasjonen av glukose i blodplasmaet ble redusert doseavhengig på den første bruksdagen, etterfulgt av en jevn reduksjon i plasmaglukosekonsentrasjonen på tom mage og etter spising.
Kanagliflozina Anvendelse av en enkeltdose på 300 mg før mottak av de blandede måltid pasienter med type 2 diabetes forårsaket forsinkelse glukose absorpsjon i tarmen, og senking postprandial glukose i nyrene og extrarenale mekanismer.
I kliniske studier kanagliflozina brukes som monoterapi eller i tillegg til behandling med ett eller to oral hypoglykemisk legemiddel fører til fastende blodsukker-gjennomsnittlig endring fra basislinjen versus placebo fra -1,2 til -1,9 mmol / l når de påføres i en dose kanagliflozina 100 mg og fra -1,9 til -2,4 mmol / l i en dose på 300 mg. Denne effekten var nær maksimalt etter den første behandlingsdagen og vedvarende gjennom hele behandlingsperioden.
I kliniske studier på bruk av canagliflozin som monoterapi eller tilleggsbehandling til ett eller to orale hypoglykemiske midler, ble postprandial glykemi målt etter å ha gjennomført en glukosetoleranse test med en standardblandet blandet frokost. Søknad kanagliflozina resulterte i en gjennomsnittlig reduksjon på postprandial glukose nivå sammenlignet med basislinje i forhold til placebo fra -1,5 til -2,7 mmol / l ved kanagliflozina påføring av en dose på 100 mg, og fra -2,1 til -3,5 mmol / L - i en dose på 300 mg, i forbindelse med en reduksjon i konsentrasjonen av glukose før et måltid og en reduksjon i svingninger i nivået av postprandial glykemi.
Studier kanagliflozina bruk hos pasienter med type 2 diabetes tyder på forbedret betacellefunksjon, i henhold til homeostase vurdering modell for beta-cellefunksjon (homeostatisk modell-2 vurderings indeks% B; HOMA2-% B), og forbedre hastigheten av insulin sekresjon når du utfører en glukosetoleranse test med en blandet frokost.
Farmakokinetikken til canagliflozin hos friske frivillige ligner farmakokinetikken til canagliflozin hos pasienter med diabetes mellitus type 2. Etter en enkelt inntak av kanagliflozin i doser på 100 og 300 mg av friske frivillige, absorberes canfliflozin raskt, Cmax i blodplasma oppnås i 1-2 timer (gjennomsnittlig Tmax). Plasma Cmax og AAG for kanagliflozin økte i forhold til dosen ved bruk av kanaglifosin i doser fra 50 til 300 mg. Ser finite t1/2 utgjorde 10,6 og 13,1 timer ved bruk av kanagliflozin i doser på henholdsvis 100 og 300 mg. Likevektstilstanden ble nådd 4-5 dager etter starten av behandlingen med canagliflozin i en dose på 100 eller 300 mg 1 gang daglig.
Farmakokinetikken til canagliflozin er ikke avhengig av tid, opphopningen i plasma når 36% etter gjentatt administrering.
Gjennomsnittlig absolutt biotilgjengelighet av canagliflozin er ca. 65%. Å spise fettfattige matvarer påvirker ikke farmakokinetikken til canagliflozin; derfor kan kanagliflozin tas med eller uten mat. På grunn av canagliflozins evne til å redusere økningen i postprandial glykemi på grunn av en nedgang i absorbsjon av glukose i tarmen, anbefales det imidlertid å ta canagliflozin før det første måltidet.
Medium Vss canaglyflozina etter en enkelt IV-infusjon hos friske frivillige var 119 liter, noe som indikerer en bred fordeling i vevet. Kanagliflozin er i stor grad bundet til plasmaproteiner (99%), hovedsakelig albumin. Kommunikasjon med proteiner var ikke avhengig av kanagliflozinkonsentrasjonen i plasma og ble ikke signifikant endret hos pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon.
O-glukuronidering er hovedruten for metabolisme av kangaglofen. Glukuronidering skjer hovedsakelig med deltagelse av UGT1A9 og UGT2B4 til to inaktive O-glukuronidmetabolitter. CYP3A4-mediert (oksidativ) metabolisme av canagliflozin i menneskekroppen er minimal (ca. 7%).
Etter oral administrering av en enkelt dose av 14 C-kanagliflozin friske frivillige 41,5; 7 og 3,2% av den administrerte radioaktive dosen ble påvist i avføringen som cangliflozin, en hydroksylert metabolitt og en O-glukuronidmetabolitt, henholdsvis. Den enterohepatiske sirkulasjonen av canagliflozin var ubetydelig.
Omtrent 33% av den administrerte radioaktive dosen ble påvist i urinen, hovedsakelig i form av O-glukuronidmetabolitter (30,5%). Mindre enn 1% av dosen ble utskilt som uendret kanagliflozin av nyrene. Renal clearance med kanagliflozin i doser på 100 og 300 mg varierte fra 1,3 til 1,55 ml / min.
Canagliflozin tilhører stoffer med lav clearance, gjennomsnittlig systemisk clearance er ca 192 ml / min hos raske individer etter introduksjonen.
Søknad [rediger]
Type 2 diabetes hos voksne som et middel til monoterapi eller som en del av kombinationsbehandling med andre hypoglykemiske midler, inkludert insulin.
Canagliflozin: Kontraindikasjoner [rediger]
Overfølsomhet, diabetes mellitus type 1, diabetisk ketoacidose, alvorlig nyresvikt, alvorlig leversvikt, graviditet og amming, barn under 18 år.
Bruk under graviditet og amming [rediger]
Bruk av canagliflozina er kontraindisert under graviditet.
Canagliflozin er kontraindisert hos kvinner under amming.
Canagliflozin: Bivirkninger [rediger]
Svært ofte (≥1 / 10); ofte (≥1 / 100, 2), eldre pasienter, pasienter som tar diuretika eller stoffer som interagerer med RAAS (for eksempel ACE-hemmere, angiotensinreceptorantagonister) eller hos pasienter med lav SBP. Før behandling med canagliflozin tas i bruk hos pasienter med en eller flere av de ovennevnte egenskapene, må volumetrisk status evalueres og justeres. Tegn og symptomer på nedsatt intravaskulært volum bør overvåkes etter at behandlingen er startet.
Nyresvikt
Canagliflozin forårsaker økning i serumkreatininnivåer og en reduksjon i eGFR-nivåer. Pasienter med hypovolemi kan være mer utsatt for disse endringene. Infusjon av nyrefunksjon kan oppstå etter behandling med cangagloflozin. For pasienter med eGFR 2-nivå anbefales hyppigere overvåkning av nyrefunksjonen.
Canagliflozin kan forårsake hyperkalemi. Pasienter med moderat nyresvikt, tar legemidler som påvirker utskillelsen av kalium, som kaliumsparende diuretika eller legemidler som påvirker RAAS, har økt risiko for å utvikle hyperkalemi. Pasienter med nedsatt nyrefunksjon og pasienter som er utsatt for hyperkalemi på grunn av bruk av narkotika eller av andre medisinske årsaker, krever periodisk overvåking av nivået av kalium i blodserumet etter bruk av canagliflozin.
Svampinfeksjoner av kjønnsorganene
Canagliflozin øker risikoen for å utvikle soppinfeksjoner i kjønnsorganene. Pasienter med en historie med soppinfeksjoner i kjønnsorganene og menn som ikke er blitt omskåret, er mer utsatt. Passende kontroll og behandling er nødvendig.
Ved behandling med canagloflozin har tilfeller av overfølsomhetsreaksjoner (for eksempel generalisert urtikaria) blitt observert, noen ganger alvorlige; Disse reaksjonene oppstod vanligvis i løpet av noen få timer eller noen dager etter starten av behandlingen med canagliflozin. I tilfelle overfølsomhetsreaksjoner, er det nødvendig å avbryte bruk av canagliflozin, foreskrive behandling og kontroll over tegn og symptomer på disse reaksjonene til deres oppløsning.
Hos pasienter som fikk canagliflozin, økte risikoen for beinbrudd som oppstod 12 uker etter starten av behandlingen. Før behandling påbegynnes, bør faktorer som fører til økt risiko for brudd vurderes.
Økt LDL
Med kanagliflozin ble en doseavhengig økning i LDL-nivåer observert. Tilstrekkelig overvåking og behandling kreves etter starten av kanagliflozin.
Hypoglykemi med kombinert bruk av insulin og insulin-sekresjonsstimulerende midler
Insulinsyre og insulinsekresjonsstimulerende midler er kjent for å forårsake hypoglykemi. Canagliflozin kan øke risikoen for hypoglykemi når det kombineres med insulin eller en insulinsekretagoge. For å minimere risikoen for hypoglykemi når det brukes sammen med canagliflozin, kan det derfor være nødvendig å bruke lavere doser insulin eller insulinsekretagoge.
Innflytelse på evnen til å kjøre biler og mekanismer
Det er ikke fastslått at canagliflozin kan påvirke evnen til å kjøre bil og betjene maskiner. Pasienter bør imidlertid være oppmerksomme på risikoen for hypoglykemi når det gjelder canagliflozin som et supplement til insulinbehandling eller legemidler som øker sekresjonen, økt risiko for uønskede reaksjoner forbundet med en reduksjon i intravaskulært volum (postural svimmelhet) og forverring Behandle kjøretøy og mekanismer i utviklingen av uønskede reaksjoner.
Lagringsforhold [rediger]
Ved en temperatur ikke høyere enn 30 ° C. Oppbevares utilgjengelig for barn.
Handelsnavn [rediger]
Invokana: tabletter, filmbelagt 100 og 300 mg; Johnson Johnson
Kanagliflozin
Farmasøytisk virkning
Hemmer selektivt plassert i den proksimale tubuli natrium-glukose-ko 2 diabetes, som regulerer glukose reabsorpsjon, noe som resulterer i glukosuri. Fjerning av glukose fra blodplasma fører til en vanndrivende effekt, noe som resulterer i redusert systolisk blodtrykk. Nedgangen i kroppsvekt skyldes tap av kalorier på grunn av en reduksjon i plasmaglukosekonsentrasjonen.
farmakokinetikk
Etter inntak opptil 65% absorberes i mage-tarmkanalen. Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås om 1-2 timer. Kommunikasjon med plasmaproteiner er 99%.
Metabolisme i leveren.
Halveringstiden er 10-13 timer. Eliminering av nyrene.
vitnesbyrd
Det brukes til å behandle type 2 diabetes som et stoff for monoterapi eller som en del av en kombinasjonsbehandling med insulin og andre hypoglykemiske stoffer.
Kontra
Type I diabetes, nyre- og leverfeil alvorlig, ketoacidose, individuell intoleranse, barn under 18 år.
Dosering
Innsiden, før frokost, 100-300 mg 1 gang per dag.
Den høyeste daglige dosen: 300 mg.
Den høyeste enkeltdosen: 300 mg.
Bivirkninger
Central og perifert nervesystem: Svimmelhet, asteni, synkope, forvirring.
Kardiovaskulær system: ortostatisk hypotensjon, dehydrering, kramper, iskemisk berøring.
Fordøyelsessystemet: tørst, tørr munn, oppkast, forstoppelse, pankreatitt.
Muskuloskeletale system: osteoporose av lumbosakral og ryggraden.
Dermatologiske reaksjoner: kløe, akne, hyperhidrose, sjelden - fotosensibilisering.
Urinsystemet: Glykosuri, polyuri, kløe, brennende under urinering, urosepsi.
Reproduktive system: dyspareunia, vulvovaginal candidiasis, balanoposthitt, infeksjoner i urinsystemet.
Spesielle instruksjoner
Alder over 75 år, moderat nyre- og leverfeil, overfølsomhet.
Graviditet og amming
Anbefalinger for FDA - kategori C. Kontraindisert ved graviditet og amming.
Spesielle instruksjoner
I de tre første månedene av bruk av canagliflozin anbefales det ikke å kjøre og arbeide med flyttende maskiner.
Analoger av stoffet canagliflozin * (canagliflozin *)
Narkotikabeskrivelse
Canagliflozin * (Canagliflozin *) - Handlingsmekanisme
Det har blitt vist at hos pasienter med diabetes mellitus er det økt nyreabsorbsjon av glukose, noe som kan bidra til en vedvarende økning i konsentrasjonen av glukose. Natrium-glukose-cotransporter type 2 (SGLT2), uttrykt i proksimale nyretubuli, er ansvarlig for det meste av reabsorbsjonen av glukose fra rørets lumen.
Canagliflozin er en hemmer av type 2 natrium glukose cotransporter. Ved å inhibere SGLT2 reduserer kangagloflozin reabsorpsjonen av filtrert glukose og reduserer nyretærskelen for glukose (PPG), og dermed øker utskillelsen av glukose av nyrene, noe som fører til en reduksjon i plasmaglukose ved hjelp av en insulinavhengig mekanisme hos pasienter med type 2 diabetes. Økt utskillelse av glukose av nyrene gjennom hemming av SGLT2 fører også til osmotisk diurese, den diuretiske effekten fører til en reduksjon i systolisk blodtrykk; en økning i glukoseutskillelsen av nyrene fører til tap av kalorier og som et resultat en nedgang i kroppsvekt.
I fase III studier resulterte bruken av canagliflozin i en dose på 300 mg før et måltid til en mer uttalt reduksjon i postprandial økning i glukosekonsentrasjon enn ved administrering i en dose på 100 mg. Denne effekten kan delvis skyldes lokal inhibering av tarmtransportøren SGLT1, med tanke på forbigående høye konsentrasjoner av kanagliflozin i tarmlumenet før absorpsjon av legemidlet (canagliflozin er en SGLT1-hemmere med lav aktivitet). I studier ble det ikke funnet noe malabsorpsjon av glukose ved bruk av kanagliflozin.
I kliniske studier, etter enkelt og gjentatt oral administrasjon av kanagliflozin hos pasienter med type 2 diabetes, reduserte nyretærskelen for glukose på doseavhengig måte, og nyresyklusutskillelsen økte. Den innledende verdi av den renale terskelverdi for glukose var ca. 13 mmol / l, den maksimale reduksjon i den 24 timers midlere nedsatt glukoseterskel observert ved anvendelse kanagliflozina 300 mg en gang / dag og varierte 4-5 mmol / l, noe som indikerer en lav risiko for hypoglykemi under behandlingen. I en klinisk studie av canagliflozin i doser på 100 mg til 300 mg 1 time / dag hos pasienter med diabetes mellitus av type 2 i 16 dager, var reduksjonen i nyretærskelen for glukose og økningen i glukoseutskillelse av nyrene konstant. Konsentrasjonen av glukose i blodplasmaet ble redusert doseavhengig på den første bruksdagen, etterfulgt av en jevn reduksjon i plasmaglukosekonsentrasjonen på tom mage og etter spising.
Bruk av canagliflozin en gang i en dose på 300 mg før inntak av blandet mat av pasienter med type 2 diabetes forårsaket en forsinkelse i absorpsjon av glukose i tarmen og en reduksjon i postprandial glykemi gjennom nyre og ekstralarme mekanismer.
I kliniske studier fikk 60 friske frivillige en enkelt oral dose av canagliflozin i en dose på 300 mg, kanagliflozin i en dose på 1200 mg (4 ganger maksimal anbefalt dose), moxifloxacin og placebo. Ingen signifikant endring i QT-intervallet ble observert.c verken når du bruker kanagliflozin i anbefalt dose på 300 mg, eller ved bruk av kanagliflozin i en dose på 1200 mg. Ved bruk av kanagliflozin dose på 1200 mg Cmax Canagliflozina i plasma var omtrent 1,4 ganger høyere enn maksimum Css etter å ha tatt canagliflozin i en dose på 300 mg 1 time / dag.
I kliniske studier medførte bruk av kanagliflozin som monoterapi eller i tillegg til terapi med ett eller to orale hypoglykemiske stoffer en gjennomsnittlig endring i fastende glykemi fra baseline sammenlignet med placebo fra -1,2 mmol / l til -1,9 mmol / l ved bruk av kanagliflozin i en dose på 100 mg og -1,9 mmol / l til -2,4 mmol / l - ved bruk av kanagliflozin i en dose på 300 mg. Denne effekten var nær maksimalt etter den første behandlingsdagen og vedvarende gjennom hele behandlingsperioden.
I kliniske studier på bruk av canagliflozin som monoterapi eller tilleggsbehandling til ett eller to orale hypoglykemiske midler, ble postprandial glykemi målt etter å ha gjennomført en glukosetoleranse test med en standardblandet blandet frokost. Bruk av canagliflozin resulterte i en gjennomsnittlig reduksjon i nivået av postprandial glykemi sammenlignet med startnivået i forhold til placebo fra -1,5 mmol / l til -2,7 mmol / l - ved bruk av kanagliflozin i en dose på 100 mg og fra -2,1 mmol / l til -3,5 mmol / l - ved bruk av kanagliflozin og en dose på 300 mg, i forbindelse med en reduksjon i konsentrasjonen av glukose før måltider og en reduksjon av svingninger i nivået av postprandial glykemi.
Studier av bruk av canagliflozin hos pasienter med type 2 diabetes mellitus indikerer en forbedring av p-cellefunksjonen, i henhold til en vurdering av homøostasemodellen for β-cellefunksjon (homeostatisk modell-2 vurderingsindeks% B; HOMA2-% B) og en forbedring av insulinutspresjon gjennomføre en glukosetoleranse test med en blandet frokost.
Canagliflozin (Canagliflozin)
Innholdet
Russisk navn
Det latinske navnet på stoffet er Kanagliflozin
Kjemisk navn
Brutto formel
Farmakologisk stoffgruppe Kanagliflozin
Nosologisk klassifisering (ICD-10)
CAS-kode
Karakteristiske stoffer Canagliflozin
Hypoglykemisk oralt middel er en hemmer av natriumavhengig cotransporter glukose type 2 (SGLT2).
farmakologi
Det har blitt vist at hos pasienter med diabetes mellitus er det økt nyreabsorbsjon av glukose, noe som kan bidra til en vedvarende økning i konsentrasjonen av glukose. SGLT2, uttrykt i det proximale nyretubuli, er ansvarlig for det meste av glukose-reabsorpsjonen fra tubulumenet.
Canagliflozin er en SGLT2-hemmer. Ved å hemme SGLT2 reduserer kangagloflozin reabsorpsjonen av filtrert glukose og reduserer nyretærskelen for glukose (PPG), og dermed øker glukoseutskillelsen av nyrene, noe som fører til en reduksjon i plasmaglukose ved hjelp av en insulin-uavhengig mekanisme hos pasienter med type 2 diabetes. Økt glukoseutskillelse av nyrene, ved å hemme SGLT2, fører også til osmotisk diurese, den diuretiske effekten fører til en reduksjon i SBP; en økning i glukoseutskillelsen av nyrene fører til tap av kalorier og som et resultat en nedgang i kroppsvekt.
I fase III studier resulterte bruken av canagliflozin i en dose på 300 mg før et måltid til en mer uttalt reduksjon i postprandial økning i glukosekonsentrasjon enn ved administrering i en dose på 100 mg. Denne effekten kan delvis skyldes lokal inhibering av tarmtransportøren SGLT1, med tanke på forbigående høye konsentrasjoner av kanagliflozin i tarmlumenet før absorpsjon av legemidlet (canagliflozin er en SGLT1-hemmere med lav aktivitet). I studier ble det ikke funnet noe malabsorpsjon av glukose ved bruk av kanagliflozin.
I kliniske studier, etter enkelt og gjentatt oral administrasjon av canagliflozin hos pasienter med diabetes mellitus type 2, reduserte PPG på doseavhengig måte, og nyresyklusutskillelsen økte. Den innledende verdi av BCP var omtrent 13 mmol / l, den maksimale reduksjon i den 24 timers midlere PPG observert ved anvendelse kanagliflozina 300 mg en gang per dag og varierte 4-5 mmol / l, noe som indikerer en lav risiko for hypoglykemi under behandlingen. I løpet av en klinisk studie av canagliflozin i doser på 100 til 300 mg 1 gang daglig for pasienter med diabetes mellitus type 2 i 16 dager, var reduksjonen i PPG og en økning i renal glukoseutskillelse konstant. Konsentrasjonen av glukose i blodplasmaet ble redusert doseavhengig på den første bruksdagen, etterfulgt av en jevn reduksjon i plasmaglukosekonsentrasjonen på tom mage og etter spising.
Kanagliflozina Anvendelse av en enkeltdose på 300 mg før mottak av de blandede måltid pasienter med type 2 diabetes forårsaket forsinkelse glukose absorpsjon i tarmen, og senking postprandial glukose i nyrene og extrarenale mekanismer.
I kliniske studier fikk 60 friske frivillige en enkelt oral dose av canagliflozin i en dose på 300 mg, kanagliflozin i en dose på 1200 mg (4 ganger maksimal anbefalt dose), moxifloxacin og placebo. Det var ingen signifikante endringer i QTc-intervallet enten ved bruk av kanagliflozin i anbefalt dose på 300 mg eller ved bruk av kanagliflozin i en dose på 1200 mg. Ved bruk av kanagliflozin dose på 1200 mg Cmax Kanagliflozin i plasma var ca 1,4 ganger høyere CSS etter at du har tatt canagliflozin i en dose på 300 mg en gang daglig.
Glykemi på tom mage. I kliniske studier kanagliflozina brukes som monoterapi eller i tillegg til behandling med ett eller to oral hypoglykemisk legemiddel fører til fastende blodsukker-gjennomsnittlig endring fra basislinjen versus placebo fra -1,2 til -1,9 mmol / l når de påføres i en dose kanagliflozina 100 mg og fra -1,9 til -2,4 mmol / l i en dose på 300 mg. Denne effekten var nær maksimalt etter den første behandlingsdagen og vedvarende gjennom hele behandlingsperioden.
Postprandial glykemi. I kliniske studier på bruk av canagliflozin som monoterapi eller tilleggsbehandling til ett eller to orale hypoglykemiske midler, ble postprandial glykemi målt etter å ha gjennomført en glukosetoleranse test med en standardblandet blandet frokost. Søknad kanagliflozina resulterte i en gjennomsnittlig reduksjon på postprandial glukose nivå sammenlignet med basislinje i forhold til placebo fra -1,5 til -2,7 mmol / l ved kanagliflozina påføring av en dose på 100 mg, og fra -2,1 til -3,5 mmol / L - i en dose på 300 mg, i forbindelse med en reduksjon i konsentrasjonen av glukose før et måltid og en reduksjon i svingninger i nivået av postprandial glykemi.
Funksjonen av beta celler. Studier kanagliflozina bruk hos pasienter med type 2 diabetes tyder på forbedret betacellefunksjon, i henhold til homeostase vurdering modell for beta-cellefunksjon (homeostatisk modell-2 vurderings indeks% B; HOMA2-% B), og forbedre hastigheten av insulin sekresjon når du utfører en glukosetoleranse test med en blandet frokost.
Farmakokinetikken til canagliflozin hos friske frivillige ligner farmakokinetikken til canagliflozin hos pasienter med diabetes mellitus type 2. Etter en enkelt inntak av kanagliflozin i doser på 100 og 300 mg av friske frivillige, absorberes canfliflozin raskt, Cmax i blodplasma oppnås i 1-2 timer (gjennomsnittlig Tmax ). Plasma Cmax og AAG for kanagliflozin økte i forhold til dosen ved bruk av kanaglifosin i doser fra 50 til 300 mg. Ser finite t1/2 utgjorde 10,6 og 13,1 timer ved bruk av kanagliflozin i doser på henholdsvis 100 og 300 mg. Likevektstilstanden ble nådd 4-5 dager etter starten av behandlingen med canagliflozin i en dose på 100 eller 300 mg 1 gang daglig.
Farmakokinetikken til canagliflozin er ikke avhengig av tid, opphopningen i plasma når 36% etter gjentatt administrering.
Suge. Gjennomsnittlig absolutt biotilgjengelighet av canagliflozin er ca. 65%. Å spise fettfattige matvarer påvirker ikke farmakokinetikken til canagliflozin; derfor kan kanagliflozin tas med eller uten mat. På grunn av canagliflozins evne til å redusere økningen i postprandial glykemi på grunn av en nedgang i absorbsjon av glukose i tarmen, anbefales det imidlertid å ta canagliflozin før det første måltidet.
Distribusjon. Medium VSS canaglyflozina etter en enkelt IV-infusjon hos friske frivillige var 119 liter, noe som indikerer en bred fordeling i vevet. Kanagliflozin er i stor grad bundet til plasmaproteiner (99%), hovedsakelig albumin. Kommunikasjon med proteiner var ikke avhengig av kanagliflozinkonsentrasjonen i plasma og ble ikke signifikant endret hos pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon.
Metabolisme. O-glukuronidering er hovedruten for metabolisme av kangaglofen. Glukuronidering skjer hovedsakelig med deltagelse av UGT1A9 og UGT2B4 til to inaktive O-glukuronidmetabolitter. CYP3A4-mediert (oksidativ) metabolisme av canagliflozin i menneskekroppen er minimal (ca. 7%).
Trekning. Etter oral administrering av en enkelt dose av 14 C-kanagliflozin friske frivillige 41,5; 7 og 3,2% av den administrerte radioaktive dosen ble påvist i avføringen som cangliflozin, en hydroksylert metabolitt og en O-glukuronidmetabolitt, henholdsvis. Den enterohepatiske sirkulasjonen av canagliflozin var ubetydelig.
Omtrent 33% av den administrerte radioaktive dosen ble påvist i urinen, hovedsakelig i form av O-glukuronidmetabolitter (30,5%). Mindre enn 1% av dosen ble utskilt som uendret kanagliflozin av nyrene. Renal clearance med kanagliflozin i doser på 100 og 300 mg varierte fra 1,3 til 1,55 ml / min.
Canagliflozin tilhører stoffer med lav clearance, gjennomsnittlig systemisk clearance er ca 192 ml / min hos raske individer etter introduksjonen.
Spesielle pasientgrupper
Pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Nyresvikt påvirket ikke Cmax kanagliflozina. Sammenlignet med friske frivillige, økte serumindikatoren for canagliflozin AUC hos pasienter med mild, moderat og alvorlig nedsatt nyrefunksjon med henholdsvis ca. 15, 29 og 53%, men var det samme hos friske frivillige og pasienter med sluttstadium-CRF. Denne økningen i kanagliflozin AUC ble ikke ansett som klinisk signifikant.
Bruk av canagliflozin hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, CRF i sluttstadiet, hos pasienter på dialyse, anbefales ikke. Kanagliflozin forventes ikke å være effektiv hos disse pasientene.
Fjerning av kanagliflozin ved dialyse var minimal.
Pasienter med nedsatt leverfunksjon. Etter bruk av canagliflozin i en dose på 300 mg en gang, sammenlignet med pasienter med normal leverfunksjon, hos pasienter med nedsatt leverfunksjon klasse A på Child-Pugh-skalaen (nedsatt leverfunksjon med mild alvorlighetsgrad) indikatorer Cmax og AUC ∞ økte med henholdsvis 7 og 10% og redusert med 4% og økte med henholdsvis 11% hos pasienter med nedsatt leverfunksjon klasse B på Child-Pugh-skalaen (nedsatt leverfunksjon med moderat alvorlighetsgrad). Disse forskjellene anses ikke som klinisk signifikante. Dosejustering hos pasienter med mild eller moderat nedsatt leverfunksjon er ikke nødvendig. Det er ingen klinisk erfaring med canagliflozin hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (klasse C på Child-Pugh-skalaen), derfor er canagliflozin kontraindisert hos denne gruppen av pasienter.
Eldre pasienter (> 65 år). I følge en populasjonsfarmakokinetisk analyse hadde alderen ingen klinisk signifikant effekt på kanagliflozin-farmakokinetikken.
Barn (14 C-kanagliflozin med friske frivillige 51,5, 7 og 3,2% av den radioaktive dosen ble påvist i avføringen som canagliflozin, en hydroksylert metabolitt og en O-glukuronidmetabolitt. Den enterohepatiske sirkulasjonen av canagliflozin var ubetydelig.
Ca. 33% av den aksepterte radioaktive dosen ble utskilt i urinen, hovedsakelig som en O-glukuronidmetabolitt (30,5%). Mindre enn 1% av dosen ble utskilt i urinen som uendret canagliflozin. Renal clearance av canagliflozin i doser på 100 og 300 mg varierte fra 1,3 til 1,55 ml / min.
Gjennomsnittlig systemisk clearance av canagliflozin var ca. 192 ml / min hos raske frivillige pasienter etter iv-administrasjon.
Spesielle pasientgrupper
Nyresvikt. I en enkeltdose, åpen studie ble farmakokinetikken til canagliflozin 200 mg evaluert hos pasienter med varierende grad av nyresvikt (klassifisering ved hjelp av MDRD-eGFR-formelen) og friske frivillige.
Nyresvikt påvirket ikke Cmax kanagliflozina. Sammenlignet med friske frivillige personer (N = 3, eGFR ≥90 ml / min / 1,73 m 2) økte plasma AUC for canagliflozin med ca. 15, 29 og 53% hos pasienter med mild (N = 10), moderat (N = 9) og alvorlig (N = 10) nyresvikt, henholdsvis (eGFR fra 60 til 2), men det var lik hos pasienter med sluttstadium CRF (N = 8) og friske frivillige. En økning i AUC i slike dimensjoner ble anerkjent som ingen klinisk signifikans. Den farmakodynamiske responsen på canaglyflozin reduseres med en økning i alvorlighetsgraden av nyresvikt (se "Forholdsregler").
Canaglyflozin utskilles litt gjennom hemodialyse.
Leverinsuffisiens. Sammenlignet med personer med normal leverfunksjon, er forholdet mellom geometriske gjennomsnitt Cmax og AUC ∞ Canagliflozin etter en enkeltdose på 300 mg var henholdsvis 107 og 110% hos pasienter i klasse A på Child-Pugh-skalaen (mild leversvikt) og 96 og 111% hos pasienter i klasse B på Child-Pugh-skalaen (moderat leverinsuffisiens).
Disse forskjellene anses ikke som klinisk signifikante. Det er mangel på klinisk erfaring hos C-pasienter på Child-Pugh-skalaen (alvorlig leversvikt).
Andre pasientgrupper. Basert på en analyse av populasjonsbaserte farmakokinetiske studier samlet fra 1526 pasienter, alder, kroppsmasseindeks / kroppsmasse, kjønn og rase har ingen klinisk signifikant effekt på kanagliflozin farmakokinetikk.
Studier av farmakokinetikken til canagliflozin hos barn er ikke utført.
Bruk av stoffet Canagliflozin
Type 2 diabetes hos voksne kombinert med diett og mosjon for å forbedre glykemisk kontroll som en monoterapi eller som en del av kombinationsbehandling med andre hypoglykemiske midler, inkludert insulin.
Kontra
Overfølsomhet, diabetes mellitus type 1, diabetisk ketoacidose, alvorlig nyresvikt, alvorlig leversvikt, graviditet og amming, barn under 18 år.
Bruk under graviditet og amming
FDA-kategori på foster av FDA - C.
Studier av bruk av canagliflozin hos gravide kvinner har ikke blitt utført. Dyrestudier indikerer ikke en direkte eller indirekte toksisk effekt på reproduktive systemet. Bruk av canagliflozina er kontraindisert under graviditet.
Canagliflozin er kontraindisert hos kvinner under amming, fordi i henhold til tilgjengelige farmakodynamiske / toksikologiske data oppnådd under prekliniske studier, går canagliflozin i morsmelk.
Bivirkninger av stoffet Kanagliflozin
Data om bivirkninger observert i kliniske studier av canagliflozin (inkludert monoterapi og tillegg til terapi med metformin, metformin og sulfonylurea-derivater, samt metformin og pioglitazon) med en frekvens på ≥2%, systemiseres i forhold til hvert organsystem, avhengig av hyppigheten av forekomsten med følgende klassifisering: svært ofte (≥1 / 10); Ofte (≥1 / 100, 2) og pasienter i alderen> 75 år har en høyere forekomst av disse bivirkningene. Ved utførelse av en studie på kardiovaskulær risiko økte frekvensen av alvorlige bivirkninger forbundet med en reduksjon av intravaskulær volum ikke ved bruk av cangliflozin, og tilfeller av behandlingstop på grunn av utviklingen av uønskede reaksjoner av denne type var sjeldne.
Hypoglykemi når den brukes som et supplement til insulinbehandling eller ved å øke sekresjonen
Bruk av canagliflozin som et supplement til terapi med insulin eller sulfonylurea-derivater har vært assosiert med en økning i forekomsten av hypoglykemi. Dette er i tråd med forventet økning i hyppigheten av hypoglykemi i tilfeller hvor legemidlet, som ikke er ledsaget av utviklingen av denne tilstanden, blir tilsatt til insulin eller legemidler som øker sekresjonen (for eksempel sulfonylureendivater).
Endringer i laboratorieparametere
Økt serumkaliumkonsentrasjon. Tilfeller av økt serumkaliumkonsentrasjon (> 5,4 mekv / l og 15% høyere enn opprinnelig konsentrasjon) ble observert hos 4,4% av pasientene som fikk canagliflozin 100 mg, 7% av pasientene som fikk canagliflozin 300 mg og 4, 8% av pasientene som fikk placebo. Av og til var det en sterkere økning i serumkaliumkonsentrasjon hos pasienter med nedsatt moderat nyrefunksjon, som tidligere hadde økt kaliumkonsentrasjon og / eller som fikk flere stoffer som reduserer kaliumutskillelse (kaliumbesparende diuretika og ACE-hemmere). Generelt var en økning i kaliumkonsentrasjon forbigående og krever ikke spesiell behandling.
Økt serumkreatinin og ureakonsentrasjoner. I løpet av de første 6 ukene etter behandlingsstart var det en liten gjennomsnittlig økning i konsentrasjonen av kreatinin (30%) sammenlignet med det opprinnelige nivået som ble observert på et hvilket som helst stadium av behandlingen, var 2% med kanagliflozin 100 mg, 4,1% med kanagliflozin dose 300 mg og 2,1% for placebo. Disse reduksjonene i glomerulær filtreringshastighet var ofte forbigående, med en tilsvarende reduksjon i glomerulær filtreringshastighet observert hos færre pasienter ved slutten av studien. Ifølge en kombinert analyse av pasienter med moderat alvorlig nyresvikt, var andelen pasienter med en mer signifikant reduksjon i glomerulær filtreringshastighet (> 30%) sammenlignet med baseline nivået observert på et hvilket som helst stadium av behandlingen 9,3% med kanagliflozin 100 mg, 12,2% ved bruk i en dose på 300 mg og 4,9% når det ble gitt placebo. Etter seponering av canagliflozin gikk disse endringene i laboratorieindeksene positivt eller returnerte til opprinnelig nivå.
Økende konsentrasjon av LDL. En doseavhengig økning i konsentrasjonen av LDL ble observert ved bruk av canagliflozin. Gjennomsnittlige endringer i LDL nivåer fra baseline sammenlignet med placebo var henholdsvis 0,11 mmol / l (4,5%) og 0,21 mmol / l (8%) med kanagliflozia i doser på henholdsvis 100 og 300 mg. De gjennomsnittlige LDL-konsentrasjonsverdiene for baseline var 2,76; 2,7 og 2,83 mmol / l ved bruk av kanagliflozin i henholdsvis doser på henholdsvis 100 og 300 mg og placebo.
Økt hemoglobinkonsentrasjon. Ved bruk av kanagliflozin i doser på 100 og 300 mg var det en liten økning i gjennomsnittlig prosentvis endring i hemoglobinkonsentrasjon fra baseline (henholdsvis 3,5 og 3,8%) sammenlignet med en liten reduksjon i placebogruppen (-1,1%). Det var en sammenlignbar liten økning i gjennomsnittlig prosentvis endring i erytrocyttall og hematokrit fra baseline. Hos de fleste pasienter ble det observert en økning i hemoglobinkonsentrasjonen (> 20 g / l) hos 6% av pasientene som fikk canagliflozin 100 mg, 5,5% av pasientene som fikk canagliflozin 300 mg og 1% av pasientene som fikk placebo. De fleste verdiene forblev innenfor det normale området.
Redusert serum urinsyre konsentrasjon. Ved bruk av kanagliflozin i doser på 100 og 300 mg var det en moderat reduksjon i gjennomsnittlig urinsyrekonsentrasjon fra baseline (henholdsvis -10,1 og -10,6%) sammenlignet med placebo, med en liten økning i gjennomsnittskonsentrasjonen fra baseline (1, 9%). Nedgangen i serum urinsyrekonsentrasjonen i kanagliflozingruppene var maksimal eller nær maksimal ved 6. uke og vedvarende gjennom hele behandlingen. En forbigående økning i urinsyrekonsentrasjonen i urinen ble notert. Ifølge resultatene av den kombinerte analysen av bruk av canagliflozin i doser på 100 og 300 mg ble det vist at forekomsten av nephrolithiasis ikke ble økt.
Sikkerhet i forhold til CCC
Det var ingen økning i kardiovaskulær risiko med kanagliflozin sammenlignet med placebogruppen.
Følgende viktige bivirkninger er beskrevet nedenfor og i andre deler av denne beskrivelsen:
- hypotensjon (se "Forholdsregler");
- nedsatt nyrefunksjon (se "Forholdsregler");
- hyperkalemi (se "Forholdsregler");
- hypoglykemi med samtidig bruk av insulin og stimulanter av dets sekresjon (se "Forholdsregler");
- soppinfeksjoner av kjønnsorganene (se "Forholdsregler");
- Overfølsomhetsreaksjoner (se "Forholdsregler");
- beinfrakturer (se "Forholdsregler");
- økte nivåer av LDL (se "Forholdsregler").
Resultatene av kliniske studier
Siden kliniske studier ble utført med et annet sett av forhold, kan hyppigheten av forekomsten av bivirkninger observert i disse studiene ikke sammenfalle med det som er oppnådd i andre studier og observert i klinisk praksis.
Pool av placebokontrollerte forsøk
4 placebokontrollerte kliniske studier ble gjennomført i 26 uker. I en forsøk ble kanagliflozin brukt som en monoterapi og i tre forsøk - som en ekstra terapi - til metformin, metformin + et sulfonylureendivat eller metformin + pioglitazon. I alt mottok 1667 pasienter kanagliflozin, gjennomsnittlig varighet av eksponering for kanagliflozin var 24 uker. Pasienter fikk en gang om dagen kanagliflozin i en dose på 100 mg (N = 833), 300 mg (N = 834) eller placebo (N = 646). Gjennomsnittsalderen til pasientene i befolkningen var 56 år, og 2% av pasientene var over 75%. Menn utgjorde 50% av befolkningen, 72% av pasientene tilhørte kaukasiere, 12% var asiatiske og 5% var negroid eller afroamerikaner. Ved starten av kliniske studier hadde alle pasienter gjennomsnittet 7,3 år med diabetes, gjennomsnittlig HbA-konsentrasjon1c 8%, og 20% av dem hadde mikrovaskulære komplikasjoner på grunn av diabetes. Nyrene i begynnelsen av kliniske studier hadde normal eller moderat grad av nedsatt virkning (gjennomsnittlig verdi av glomerulær filtreringshastighet i nyrene ved nivået av blodkreatinin, eGFR, 88 ml / min / 1,73 m 2).
Nedenfor er oppsummert de vanlige bivirkningene forbundet med bruk av kanagliflozin og observert i disse 4 placebokontrollerte forsøkene. Bivirkningene som er oppført nedenfor, ble ikke observert ved begynnelsen av kliniske studier, forekom oftere ved bruk av kanaglofosin enn placebo, og ble observert hos ≥2% av pasientene som fikk canagliflozin 100 eller 300 mg. Data er gitt i prosent; Det første sifferet er placebo-gruppen (N = 646), den andre er de som tok canagliflozin 100 mg (N = 833) og den tredje som tok canagliflozin 300 mg (N = 834).
Svampinfeksjoner av de kjønnsorganer (inkluderer følgende definisjoner - vulvovaginal candidiasis, vulvovaginal soppinfeksjon, vulvovaginitt, vaginal infeksjon, vulvitt og soppinfeksjon i kjønnsorganene, prosentandelen beregnes av antall kvinnelige pasienter i hver gruppe i nevenneren - placebo (N = 312), kanagliflozin 100 mg (N = 425) og kanagliflozin 300 mg (N = 430): 3,2, 10,4 og 11,4%.
Urinveisinfeksjoner (inkludert følgende definisjoner - urinveisinfeksjon, blærebetennelse, nyreinfeksjon og urosepsis): 4; 5,9 og 4,3%.
Økt urinering (inkluderer følgende definisjoner - polyuria, pollakiuri, økning i urinvolumet, vedvarende urinering for å urinere og nocturia): 0,8; 5,3 og 4,6%.
Soppinfeksjon mannlige kjønnsorganer (inkludere følgende definisjoner - balanitis og balanoposthitis, Candida balanitis og soppinfeksjoner i kjønnsorganene, prosentandel beregnet på antall av mannlige pasienter i hver gruppe i nevneren - Placebo (N = 334) kanagliflozin 100 mg (N = 408 ) og canagliflozin 300 mg (N = 404): 0,6, 4,2 og 3,7%.
Vulvovaginal kløe: 0; 1,6 og 3%.
Tørst (inkluderer følgende definisjoner - tørst, tørr munn og polydipsi): 0,2; 2,8 og 2,3%.
Kvalme: 1,5; 2,2 og 2,3%.
En annen vanlig bivirkning som forekom hyppigere hos pasienter som tok canagliflozin 100 mg (1,8%) og 300 mg (1,7%) enn i placebogruppen (0,8%) var magesmerter.
Basseng av kliniske studier med placebokontroll og aktiv kontroll
Tilfeller av bivirkninger for canagliflozin ble også evaluert hos et større antall pasienter som deltok i kliniske studier med placebokontroll og aktiv kontroll.
Følgende oppsummerer dataene fra åtte kliniske studier med 6177 pasienter som fikk canagliflozin. Gjennomsnittlig eksponering for canagliflozin var 38 uker, 1832 pasienter fikk canagliflozin mer enn 50 uker. Pasienter fikk canagliflozin i en dose på 100 mg (N = 3092), 300 mg (N = 3085) eller et komparatormedikament (N = 3262) 1 gang per dag. Gjennomsnittsalderen til pasientene i befolkningen var 60 år, 5% av pasientene var over 75 år gamle. Menn utgjorde 58% av befolkningen, 73% av pasientene tilhørte kaukasiere, 16% var asiatiske og 4% var negroid eller afroamerikaner. Ved begynnelsen av kliniske studier hadde alle pasientene et gjennomsnitt på 11 år, gjennomsnittlig konsentrasjon av HbA1c 8%, og 33% av dem hadde mikrovaskulære komplikasjoner på grunn av diabetes. Nyrerfunksjonen ved starten av kliniske studier var normal eller mildt nedsatt (gjennomsnittlig glomerulær filtreringshastighet i nyrene for blodkreatinin, eGFR, 81 ml / min / 1,73 m 2).
Type og frekvens av vanlige bivirkninger observert i dette bassenget med 8 kliniske studier var konsistente med de som er nevnt ovenfor i de placebokontrollerte forsøkene. I tillegg til det ovenfor nevnte, var bruk av canagliflozin også forbundet med slike bivirkninger som økt tretthet (1,7% for komparatormedikamentet og 2,2 og 2% for henholdsvis canagliflozin 100 og 300 mg) og tap av styrke eller energi (dvs. asteni) (0,6% for komparatormedikamentet og 0,7 og 1,1% for canagliflozin i en dose på henholdsvis 100 og 300 mg).
Forekomsten av pankreatitt (akutt eller kronisk) var 0,9; 2,7 og 0,9 per 1000 pasientår med eksponering for henholdsvis komparatormedisin og canagliflozin 100 og 300 mg.
Bivirkninger forbundet med overfølsomhet (inkludert erytem, utslett, kløe, urtikaria og angioødem) oppstod i 3; 3,8 og 4,2% av pasientene som fikk sammenligningsdrogen og kanagliflozin i en dose på henholdsvis 100 og 300 mg. Hos 5 pasienter ble alvorlige tilfeller av overfølsomhetsreaksjoner observert ved bruk av kanagliflozin, inkludert 4 tilfeller av urtikaria og 1 tilfelle av diffus utslett og urtikaria, som oppstod innen få timer etter starten av behandling med canagliflozin. Blant disse pasientene stoppet 2 personer med å ta kanagliflozin. Hos 1 pasient med urtikaria var det et tilbakefall etter gjenopptakelse av kanagliflozin.
Bivirkninger forbundet med lysfølsomhet (inkludert lysfølsomhetsreaksjon, polymorf fotdermatitt og solbrenthet) skjedde i 0,1; 0,2 og 0,2% av pasientene som fikk sammenligningsdrogen og kanagliflozin i en dose på henholdsvis 100 og 300 mg.
Andre bivirkninger som oppstod oftere med kangagloflozin enn referansedrogen er oppført nedenfor.
Bivirkninger assosiert med en reduksjon i volumet av intercellulær væske
Canagliflozin forårsaker osmotisk diurese, noe som kan føre til en reduksjon i intravaskulært volum. I kliniske studier behandling kanagliflozinom forbundet med en doseavhengig økning i forekomsten av bivirkninger assosiert med en reduksjon i volumet av ekstracellulær væske (f.eks hypotensjon, postural svimmelhet, ortostatisk hypotensjon, synkope og dehydrering). Denne økningen ble observert hos pasienter som fikk 300 mg kanagliflozin. Den største økningen i forekomsten av bivirkninger assosiert med en reduksjon i volumet av intercellulær væske var forbundet med tre faktorer: bruk av sløyfediuretika, moderat nyresvikt (eGFR fra 30 til 2) og alder 75 år og eldre (se "Forholdsregler"). Prosentandelen pasienter i hvilke minst en bivirkning ble observert assosiert med en reduksjon i volumet av intercellulær væske (pool av 8 kliniske studier) var (sammenligningsdrogen, inkludert placebo, kanagliflozin 100 mg og kanagliflozin 300 mg):
- den generelle befolkningen er 1,5; 2,3 og 3,4%;
- pasienter i alderen 75 år og eldre - 2,6; 4,9 og 8,7%;
- pasienter med eGFR 2 - 2,5; 4,7 og 8,1%;
- Pasienter som tar løpediuretika - 4,7; 3,2 og 8,8%.
Alle pasienter kan ha mer enn én av de ovennevnte risikofaktorene.
I et basseng på 9 kliniske studier med gjennomsnittlig 85 ukers behandling med canagliflozin var andelen pasienter som opplevde et fall 1,3; 1,5 og 2,1% for å ta sammenligningsdrogen og kanagliflozin i en dose på henholdsvis 100 og 300 mg. Maksimal risiko for fall ble observert hos pasienter i løpet av de første ukene av behandling med canagliflozin.
Nyresvikt
Bruk av canagliflozin var assosiert med en doseavhengig økning i serumkreatininnivåer og en tilhørende nedgang i eGFR-nivåer. Gjennomsnittlig antall slike tilfeller var høyere hos pasienter med moderat nyreinsuffisiens til begynnelsen av kliniske studier.
I de fire placebokontrollerte forsøkene, hvor pasienter hadde normal eller mild nedsatt nyre før testing, utgjorde andelen pasienter som opplevde minst ett tilfelle av signifikant nedsatt nyrefunksjon (eGFR 2 og 30% under opprinnelig nivå) 2, 1; 2 og 4,1% i placebogruppen og hos pasienter som fikk henholdsvis 100 og 300 mg canagliflozin. Ved slutten av behandlingsforløpet ble det observert en signifikant forverring av nyrefunksjonen i 0,5; 0,7 og 1,4% av pasientene som fikk placebo, henholdsvis kanagliflozin 100 og 300 mg.
I kliniske forsøk med pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (EGFR initiell hastighet på 30 til 2, den gjennomsnittlige utgangsverdi eGFR 39 ml / min / 1,73 m2), var andelen av pasienter som opplever minst ett tilfelle av vesentlig forverring av nyrefunksjonen ( eGFR er 30% under startnivået), var 6,9; 18 og 22,5% i placebogruppen og hos pasienter som fikk henholdsvis 100 og 300 mg canagliflozin. Ved behandlingens slutt ble det observert en signifikant forverring av nyrefunksjonen i 4,6; 3,4 og 2,2% av pasientene som fikk placebo, henholdsvis kanagliflozin 100 og 300 mg. I populasjoner av pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (N = 1085) og eGFR opprinnelige nivå på 30 til 2 (gjennomsnittlig begynnelsesverdi eGFR 48 ml / min / 1,73 m2) totalt antall vesentlig forverring av nyrefunksjonen var lavere, men opprettholdt en doseavhengig en økning i antall slike tilfeller sammenlignet med placebo.
Påføring kanagliflozina assosiert med en økt forekomst av bivirkninger assosiert med forverring av nyrefunksjonen (for eksempel en økning av kreatinin i blodet, redusert glomerulær filtreringshastighet, nedsatt nyrefunksjon og nyresvikt), særlig hos pasienter med moderat nyresvikt.
I denne studien ble forekomsten av bivirkninger forbundet med nyrefunksjon hos pasienter med moderat nyresvikt 3,7; 8,9 og 9,3% i gruppen som mottok placebo, henholdsvis kanagliflozin 100 og 300 mg. Oppsigelse av behandling på grunn av bivirkninger forbundet med nedsatt nyrefunksjon var nødvendig i 1; 1,2 og 1,6% tilfeller i de respektive gruppene (se "Forholdsregler").
Svampinfeksjoner av kjønnsorganene
I fire placebokontrollerte forsøk oppstod svampeinfeksjoner hos de kjønnsorganer (for eksempel vulvovaginal soppinfeksjon, vulvovaginal candidiasis og vulvovaginitt) i 3,2; 10,4 og 11,4% av pasientene som fikk placebo, henholdsvis kanagliflozin 100 og 300 mg. Pasienter med en soppinfeksjonshistorie i kjønnsorganene var mer følsomme for utviklingen av disse bivirkningene som følge av bruk av canagliflozin. Pasienter som utviklet en soppinfeksjon i kjønnsorganene som svar på bruk av canagliflozin, var mer sannsynlig å komme seg tilbake og krevde behandling med orale eller lokale antifungale og antimikrobielle legemidler. 0% av kvinnene i placebogruppen og 0,7% av kvinnene som fikk canagliflozin krevde opphør av behandlingen på grunn av soppinfeksjoner i kjønnsorganene (se "Forsiktighetsregler").
I dette bassenget av fire placebokontrollerte kliniske studier oppstod svampeinfeksjoner hos de kjønnsorganer (for eksempel candidal balanitt, balanopostitt) i 0,6; 4,2 og 3,7% av mennene som fikk henholdsvis placebo, canagliflozin 100 og 300 mg. Infeksjoner av de mannlige kjønnsorganene ble vanligvis observert oftere hos menn som ikke utførte omskjæring og hos menn med balanitt eller balanopostittitt i historien. Menn som utvikler en soppinfeksjon av kjønnsorganene som reaksjon på påføring kanagliflozina, ble mer ofte utsatt for gjentatte infeksjoner (22% av de som tar kanagliflozin sammenlignet med fravær av de i placebogruppen) og som kreves behandling med oral eller topisk soppdrepende og antimikrobiologiske medikamenter enn pasienter behandlet med medikamentet sammenligning.
Hos menn var andelen pasienter som krevde opphør av behandling på grunn av soppinfeksjoner i kjønnsorganene 0% i placebogruppen og 0,5% i henholdsvis canagliflozin-gruppen. En kombinert analyse av 8 kontrollerte kliniske studier viste at 0,3% av tilfellene av phimosis hos pasienter som ikke var i omskjæring og fikk canfliflozin, og 0,2% av tilfellene krever omskjæring for behandling av fimose (se "Forsiktighetsregler").
I alle kliniske studier ble hypoglykemi definert som enhver hendelse relatert til symptomene hvor biokjemisk hypoglykemi er dokumentert (noe glukose nivå er ≤70 mg / dL). Alvorlig hypoglykemi ble definert som en hendelse forbundet med hypoglykemi, når pasienten trengte hjelp av en annen person til å gjenopprette, på grunn av bevissthet eller et akutt angrep (uansett om det var en biokjemisk dokumentert episode av lav glukose). I kliniske studier med individualisert behandling forekom episoder av hypoglykemi oftere ved samtidig administrasjon av insulin eller sulfonylurea (se "Forsiktighetsregler"). Saker av hypoglykemi i kontrollerte kliniske studier er oppsummert nedenfor. Det første nummeret er antall pasienter som opplevde episoder av hypoglykemi; i parentes - prosentandel av antall deltakere i en bestemt gruppe.
Monoterapi med canagloflozin, totale tilfeller: placebo (N = 192) - 5 (2,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 195) - 7 (3,6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 197) - 6 (3%).
Canagliflozin i kombinasjon med metformin (26 uker), i alle tilfeller: placebo (N = 183) - 3 (1,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 368) - 16 (4,3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 367) - 17 (4,6%).
Canagliflozin i kombinasjon med metformin (26 uker), alvorlige tilfeller: placebo (N = 183) - 0 (0%); kanagliflozin 100 mg (N = 368) -1 (0,3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 367) -1 (0,3%).
Canagliflozin i kombinasjon med metformin (52 uker), i alle tilfeller: placebo (N = 482) - 165 (34,2%); kanagliflozin 100 mg (N = 483) - 27 (5,6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 485) - 24 (4,9%).
Canagliflozin i kombinasjon med metformin (52 uker), alvorlige tilfeller: placebo (N = 482) - 15 (3,1%); kanagliflozin 100 mg (N = 483) -2 (0,4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 485) - 3 (0,6%).
Canagliflozin i kombinasjon med sulfonylurea (18 uker), i alle tilfeller: placebo (N = 69) - 4 (5,8%); kanagliflozin 100 mg (N = 74) - 3 (4,1%); Kanagliflozin 300 mg (N = 72) - 9 (12,5%).
Canagliflozin i kombinasjon med metformin og sulfonylurea (26 uker), i alle tilfeller: placebo (N = 156) - 24 (15,4%); kanagliflozin 100 mg (N = 157) - 43 (27,4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 156) - 47 (30,1%).
Canagliflozin i kombinasjon med metformin og sulfonylurea (26 uker), alvorlige tilfeller: placebo (N = 156) - 1 (0,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 157) -1 (0,6%); Kanagliflozin 300 mg (N = 156) - 0.
Canagliflozin i kombinasjon med metformin og sulfonylurea (52 uker), i alle tilfeller: placebo (N = 378) - 154 (40,7%); kanagliflozin 300 mg (N = 377) - 163 (43,2%).
Canagliflozin i kombinasjon med metformin og sulfonylurea (52 uker), alvorlige tilfeller: placebo (N = 378) - 13 (3,4%); Kanagliflozin 300 mg (N = 377) - 15 (4%).
Canagliflozin i kombinasjon med metformin og pioglitazon (26 uker), i alle tilfeller: placebo (N = 115) - 3 (2,6%); kanagliflozin 100 mg (N = 113) - 3 (2,7%); Kanagliflozin 300 mg (N = 114) - 6 (5,3%).
Canagliflozin i kombinasjon med insulin (18 uker), i alle tilfeller: placebo (N = 565) - 208 (36,8%); kanagliflozin 100 mg (N = 566) - 279 (49,3%); Kanagliflozin 300 mg (N = 587) - 285 (48,6%).
Canagliflozin i kombinasjon med insulin (18 uker), alvorlige tilfeller: placebo (N = 565) - 14 (2,5%); kanagliflozin 100 mg (N = 566) - 10 (1,8%); Kanagliflozin 300 mg (N = 587) - 16 (2,7%).
Utbredelsen av beinfrakturer ble vurdert i et basseng på ni kliniske studier med en gjennomsnittlig varighet på 85 gaggloflozineksponering. Forekomsten av etablerte beinbrudd var 1,1; 1,4 og 1,5 per 100 pasientår med observasjon i sammenligningsgruppene, henholdsvis kanagliflozin 100 og 300 mg. Frakturer ble observert ikke tidligere enn 12 uker etter behandlingsstart, mer lignet mindre skader (for eksempel et fall fra en høyde som ikke gjør personens høyde) og var begrenset til de øvre delene (se "Forholdsregler").
Endringer i laboratorieparametere og resultater av visuelle forskningsmetoder
Økt serumkalium. I populasjoner av pasienter med moderat nyresvikt (eGFR fra 45 til 2) som deltok i kliniske studier (N = 723) oppstod en økning i serumkaliumnivåer> 5,4 meq / l og 15% høyere enn opprinnelig nivå i 5, 3; 5 og 8,8% av pasientene som fikk placebo, henholdsvis kanagliflozin 100 og 300 mg. En signifikant økning i kalium (≥6,5 mEq / L) ble observert hos 0,4% av pasientene som fikk placebo, ble ikke observert hos pasienter som fikk canagliflozin 100 mg, og ble observert hos 1,3% av pasientene som fikk canagliflozin 300 mg.
Økt serumkaliumnivå ble observert oftere hos pasienter som hadde et innledende nivå av kalium over normal. Blant pasienter med moderat nyresvikt oppnådde ca 84% narkotika som påvirket kaliumutskillelse, for eksempel kaliumsparende diuretika, ACE-hemmere og angiotensinreseptorblokkere (se "Forsiktighetsregler").
Økte magnesiumnivåer i serum. Kort tid etter starten av behandlingen med canagliflozin (i 6 uker) ble det observert en doseavhengig økning i magnesiumnivå i serum, som ble opprettholdt under behandlingen. I et utvalg av fire placebokontrollerte kliniske studier var den gjennomsnittlige endringen i serummagnesiumnivåer 8,1 og 9,3% for grupper som fikk canagliflozin ved henholdsvis 100 og 300 mg, sammenlignet med -0,6% for placebogruppen. Hos pasienter med moderat nyresvikt økte serummagnesiumnivåene med 0,2; 9,2 og 14,8% i henholdsvis placebo, kanagliflozin 100 og 300 mg grupper.
Økt serumfosfatnivå. Ved bruk av canagliflozin ble det observert en doseavhengig økning i serumfosfatnivåer. I et utvalg av fire placebokontrollerte kliniske studier var gjennomsnittlig prosentvis endring i serumfosfatnivåer 3,6% og 5,1% for grupper som fikk henholdsvis canflufluin 100 og 300 mg sammenlignet med 1,5% for placebogruppen. Hos pasienter med moderat nyresvikt økte det gjennomsnittlige serumfosfatnivået med 1,2; 5 og 9,3% i henholdsvis placebo, kanagliflozin 100 og 300 mg grupper.
Økt LDL-kolesterol og ikke-HDL-kolesterol. I et utvalg av fire placebokontrollerte kliniske studier ble en doseavhengig økning i nivået av LDL observert med cangliflozin. Gjennomsnittlig endring (prosentvis endring) fra baseline nivå av LDL i forhold til placebo var henholdsvis 4,4 mg / dl (4,5%) og 8,2 mg / dl (8%) med henholdsvis canagliflozin 100 og 300 mg. Gjennomsnittlig innledningsnivå for LDL i alle grupper varierte fra 104 til 110 mg / dL (se "Forholdsregler").
En doseavhengig økning i ikke-HDL-kolesterol ble observert ved bruk av kanagliflozin. Gjennomsnittlig endring (prosentendring) fra opprinnelig nivå av ikke-HDLP med hensyn til placebo var henholdsvis 2,1 mg / dl (1,5%) og 5,1 mg / dl (3,6%) med henholdsvis canagliflozin 100 og 300 mg. Gjennomsnittlig innledende nivå for ikke-LPVP i alle grupper varierte fra 140 til 147 mg / dL.
Økt hemoglobinnivå. I et utvalg av fire placebokontrollerte kliniske studier var gjennomsnittlig endring (prosentvis endring) fra det første hemoglobinnivået -0,18 g / dl (-1,1%) for placebogruppen og 0,47 g / dl (3,5%) og 0,51 g / dl (3,8%) for grupper som mottok henholdsvis 100 og 300 mg canagliflozin. Gjennomsnittlig innledende hemoglobinnivå i alle grupper var ca. 14,1 g / dl. Ved behandlingens slutt, 0,8; 4 og 2,7% av pasientene som fikk placebo, henholdsvis kanagliflozin 100 og 300 mg, hadde et hemoglobinnivå høyere enn VGN.
Redusert bein mineral tetthet. Bone mineral tetthet ble målt i 714 eldre pasienter (gjennomsnittlig alder 64 år) i kliniske studier ved bruk av to-foton røntgen absorptiometri. I 2 år hadde pasienter tilfeldigvis tildelt grupper av canaglyflozin 100 og 300 mg en nedgang i bein mineral tetthet (etter korreksjon for placebo) av hofteben på henholdsvis 0,9 og 1,2% og i lumbale ryggraden - 0,3 og 0,7 % henholdsvis. I tillegg var en reduksjon i beinminnetetthet (etter korreksjon for placebo) 0,1% i lårhalsen for begge dosene canagliflozin og 0,4% i distal underarm for pasienter som tilfeldigvis ble tildelt canagliflozin 300 mg gruppen. Forandringen i området av den distale underarmen for pasienter som tilfeldigvis ble tildelt canagliflozin 100 mg gruppen var (etter en korreksjon for placebo) 0%.
interaksjon
Drug interaksjoner (in vitro data)
Canagliflozin induserte ikke uttrykk for CYP450 system isoenzym (CYP3A4, CYP2C 9, CYP2C 19, CYP2 B6 og CYP1A 2) i human hepatocytkultur. Han hemmet heller ikke cytokrom P450 isoenzym (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C 19, CYP2D6 eller CYP2E1) og svarte hemmelig CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, i henhold til laboratorieundersøkelser ved bruk av humane levermikrosomer. In vitro-studier har vist at kanagliflozin er et substrat av enzymene UGT1A9 og UGT2B4, metaboliserende legemidler og legemiddelbærere av P-gp og MRP2. Canagliflozin er en svak hemmer av P-gp.
Canagliflozin blir minimalt utsatt for oksidativ metabolisme. Dermed er den klinisk signifikante effekten av andre legemidler på farmakokinetikken til canagliflozin gjennom cytokrom P450-systemet usannsynlig.
Effekt av andre stoffer på canaglyflozin
Kliniske data indikerer lav risiko for signifikante interaksjoner med samtidig medisiner.
Legemidler som induserer enzymer fra familien UDF-GT (UGT) og legemiddelbærere
Samtidig bruk med rifampicin - ikke-selektiv induktor av en rekke UGT familie enzymer og legemiddelbærere, inkludert UGT1A9, UGT2B4, P-gp og MRP2, - reduserte eksponeringen av cangliflozin. Redusere eksponeringen av canagliflozin kan føre til en reduksjon i effektiviteten. Hvis det er nødvendig å betegne en induktor av UGT-familie enzymer og legemiddelbærere (for eksempel rifampicin, fenytoin, fenobarbital, ritonavir) samtidig med kanagliflozin, er det nødvendig å kontrollere konsentrasjonen av glykert hemoglobin HbA1c hos pasienter som får canagliflozin i en dose på 100 mg 1 gang daglig, og for å gi muligheten for å øke dosen av canagliflozin til 300 mg 1 gang daglig, hvis det kreves ekstra glykemisk kontroll.
Narkotikainhiberende enzymer av UDF-GT-familien (UGT) og medikamentbærere
Probenecid. Den kombinerte bruken av canagliflozin med probenecid, en ikke-selektiv hemmer av flere enzymer i UGT-familien og legemiddelbærere, inkludert UGTIA9 og MRP2, hadde ingen klinisk signifikant effekt på farmakokinetikken til canagloflozin. Siden kanagliflozin gjennomgår glukuronirovaniyu, er to forskjellige enzymer av UGT-familien, og glukuronirovanie preget av høy aktivitet / lav affinitet, utviklingen av klinisk signifikante effekter av andre legemidler på farmakokinetikken kanagliflozin gjennom glukuronirovaniya usannsynlig.
Ciklosporin. Klinisk signifikant farmakokinetisk interaksjon med samtidig bruk av canagliflozin med syklosporin - en hemmer av P-gp, CYP3A og flere legemiddelbærere, inkludert MRP2, - ikke observert. Det ble notert utviklingen av uutpressede, forbigående tidevann med samtidig bruk av kangagloflozina og cyklosporin. Justering av dosen av canagliflozin anbefales ikke. Ingen signifikante stoffinteraksjoner forventes med andre P-gp-hemmere.
Nedenfor er oppsummerte data om effekten av legemiddeldeling på eksponeringen av canagliflozin (viser forholdet mellom de geometriske middelverdiene for AUC og Cmax med utnevnelse av samtidig medisiner og uten det; ingen effekt = 1; 90% konfidensintervall). Med en enkelt avtale av samtidig medisiner, er verdiene for AUC gitt. inf, med flere - for AUC 24. I følgende tilfeller er justering av dosen cangliglozin ikke nødvendig.
Med kombinert bruk av cyklosporin 400 mg en gang og kanagliflozin 300 mg 1 gang daglig i 8 dager, ble indikatorene AUC og Cmax canagliflozin var henholdsvis 1,23 (1,19-1,27) og 1,01 (0,91-1,11).
Når kombinert bruk av en kombinasjon av etinylestradiol 0,03 mg + levonorgestrel 0,15 mg en gang og canagliflozin 200 mg en gang daglig i 6 dager AUC og C indikatorermax canagliflozin var henholdsvis 0,91 (0,88-0,94) og 0,92 (0,84-0,99).
Ved felles bruk av hydroklortiazid 25 mg 1 gang daglig i 35 dager og kanagliflozin 300 mg 1 gang daglig i 7 dager AUC og C indikatorermax canagliflozin var henholdsvis 1,12 (1,08-1,17) og 1,15 (1,06-1,25).
Med kombinert bruk av metformin 2000 mg en gang og kanagliflozin 300 mg 1 gang daglig i 8 dager, ble indikatorene AUC og Cmax canagliflozin var henholdsvis 1,1 (1,05-1,15) og 1,05 (0,96-1,16).
Med kombinert bruk av probenecid 500 mg 2 ganger daglig i 3 dager og kanagliflozin 300 mg 1 gang daglig i 17 dager AUC og C indikatorermax canagliflozin var henholdsvis 1,21 (1,16-1,25) og 1,13 (1-1,28).
Med kombinert bruk av rifampicin 600 mg 1 gang daglig i 8 dager og kanagliflozin 300 mg en gang AUC og C indikatorermax canagliflozin var henholdsvis 0,49 (0,44-0,54) og 0,72 (0,61-0,84).
Påvirkning av canagliflozin på andre legemidler
I kliniske studier kanagliflozin ikke hadde noen signifikant effekt på farmakokinetikken til metformin, orale antikonsepsjonsmidler (etinyl levonorgestrel), glibenklamid, simvastatin, paracetamol eller warfarin med de data som oppnås in vivo, og som indikerer en lav evne til å indusere interaksjoner med substrater isozymene CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8 og organisk kationisk bærer (OCT).
Digoksin. Canagliflozin hadde liten effekt på plasmakonsentrasjoner av digoksin. Pasienter som tar digoksin bør overvåkes ordentlig.
Nedenfor er det oppsummerte data om effekten av felles bruk av kanagliflozin på eksponering av samtidig medisiner (forholdet mellom de geometriske middelverdiene for AUC og C er gittmax med utnevnelse av samtidig medisiner og uten det; ingen effekt = 1; 90% konfidensintervall). Med en enkelt avtale av samtidig medisiner, er verdiene for AUC gitt. inf, med flere - for AUC 24, for paracetamol - for AUC 0-12. I de følgende tilfeller er det ikke nødvendig med justering av dosen av samtidig medisiner.
Med kombinert bruk av digoksin 0,5 mg 1 gang på den første dagen, deretter 0,25 mg 1 gang daglig i 6 dager og canagliflozin 300 mg 1 gang daglig for 7 dager AUC og C indikatorermax digoksin var henholdsvis 1,2 (1,12-1,28) og 1,36 (1,21-1,53).
Når kombinert bruk av en kombinasjon av etinyløstradiol 0,03 mg + levonorgestrel 0,15 mg en gang og canagliflozin 200 mg en gang daglig i 6 dager AUC og Cmax etinylestradiol var 1,07 (0,99-1,15) og 1,22 (1,1-1,35) og levonorgestrel-1,06 (1-1,13) og 1,22 (1,11-1, 35) henholdsvis.
Med felles bruk av glibenklamid 1,25 mg en gang og canagliflozin 200 mg 1 gang daglig i 6 dager AUC og Cmax glibenklamid var 1,02 (0,98-1,07) og 0,93 (0,85-1,01); 3-cis-hydroksyglybenklamid-1,01 (0,96-1,07) og 0,99 (0,91-1,08) og 3-trans-hydroksyglybenklamid-1,03 (0,97-1,09) og henholdsvis 0,96 (0,88-1,04).
Med kombinert bruk av hydroklortiazid 25 mg 1 gang daglig i 35 dager og canagliflozin 300 mg 1 gang daglig i 7 dager AUC og Cmax hydroklortiazid var henholdsvis 0,99 (0,95-1,04) og 0,94 (0,87-1,01).
Ved kombinert bruk av metformin 2000 mg og kanagliflozin 300 mg 1 gang daglig i 8 dager AUC og Cmax metformin var henholdsvis 1,2 (1,08-1,34) og 1,06 (0,93-1,2).
Med kombinert bruk av paracetamol 1000 mg en gang og kanagliflozin 300 mg 2 ganger daglig i 25 dager AUC og Cmax paracetamol var henholdsvis 1,06 (0,98-1,14) og 1 (0,92-1,09).
Med samtidig bruk av simvastatin 40 mg én gang og kanagliflozin 300 mg en gang daglig i 7 dager AUC og Cmax simvastatin var 1,12 (0,94-1,33) og 1,09 (0,91-1,31), og simvastatinsyre var 1,18 (1,03-1,35) og 1,26 (1, 1-1.45), henholdsvis.
Med kombinert bruk av warfarin 30 mg en gang og kanagliflozin 300 mg 1 gang daglig i 12 dager AUC og Cmax (R) -warfarin var 1,01 (0,96-1,06) og 1,03 (0,94-1,13), (S) -warfarin - 1,06 (1-1,12) og 1, 01 (0,9-1,13) og INR-1 (0,98-1,03) og 1,05 (0,99-1,12).
Induktorer av enzymer i familien UDF-GT (UGT)
Rifampicin. Den kombinerte bruken av canagliflozin med rifampicin, en ikke-selektiv induktor av en rekke enzymer i UGT-familien, inkludert UGT1A9, UGT2B4, reduserer AAG av kanagliflozin med 51%. En slik reduksjon i eksponeringen av canagliflozin kan redusere effektiviteten. Hvis det er nødvendig, bør felles bruk av slike UGT-inducere (for eksempel rifampicin, fenytoin, fenobarbital, ritonavir) med kanagliflozin vurdere å øke dosen til 300 mg 1 gang daglig hvis pasientene er tolerante mot en dose på 100 mg 1 gang daglig, har eGFR> 60 ml / min / 1,73 m 2 og krever ekstra glykemisk kontroll. Hos pasienter med 45 til 2 eGFR som mottar samtidig UGT-indusert terapi og krever ekstra glykemisk kontroll, bør en annen antihyperglykemisk behandling vurderes.
Digoksin. Ved samtidig administrasjon av canagliflozin 300 mg og digoksin ble det observert en økning i AUC og Cmax digoksin ved henholdsvis 20 og 36%. Pasienter som tar canagliflozin med digoksin bør være under passende kontroll.
Positiv test for glukose i urinen. Glykemisk kontroll basert på overvåkning av glukosenivåer i urin anbefales ikke til pasienter som får SGLT2-hemmere, som SGLT2-hemmere øker utskillelsen av glukose av nyrene og vil føre til en positiv reaksjon på innholdet av glukose i urinen. Alternative metoder bør brukes til glykemisk kontroll.
Forvrengning av testresultater med 1,5-anhydroglucitol. Glykemisk kontroll, basert på kontroll av nivået av 1,5-anhydroglucitol, anbefales ikke, fordi måling av 1,5-anhydroglucitol er en upålitelig metode for glykemisk kontroll hos pasienter som får SGLT2.
overdose
Symptomer: Ikke kjent tilfeller av overdose kanagliflozina. Enkeltdoser av canagliflozin, som nådde 1600 mg hos raske individer og 300 mg 2 ganger daglig i 12 uker hos pasienter med type 2 diabetes, var generelt godt tolerert.
Behandling: I tilfelle av overdose er det nødvendig å utføre de vanlige støttende tiltakene, for eksempel å fjerne et ikke-absorbert stoff fra mage-tarmkanalen, for å utføre klinisk observasjon og støttende behandling, under hensyntagen til pasientens kliniske tilstand. Canagliflozin ble ikke praktisk talt eliminert i løpet av 4-timers dialyse. Det forventes ikke at canagliflozin vil bli ryddet ved peritonealdialyse.
Administrasjonsvei
Forholdsregler stoffer Kanagliflozin
Generelt. Bruk av canagliflozin hos pasienter med diabetes mellitus type 1 er ikke undersøkt, så bruken av denne gruppen av pasienter er kontraindisert. Canagliflozin er kontraindisert ved diabetisk ketoacidose hos pasienter med kronisk nyresvikt i sluttstadiet eller hos pasienter på dialyse siden En slik behandling vil ikke være effektiv i disse kliniske tilfellene.
Karsinogenitet og mutagenisitet. Prækliniske data viser ikke en bestemt fare for mennesker, i henhold til resultatene av farmakologiske studier av sikkerhet, toksisitet ved gjentatt dose, genotoksisitet, reproduktiv og ontogenetisk toksisitet.
Fruktbarhet. Effekten av canagliflozin på fruktbarhet hos mennesker er ikke studert. Effekten på fertilitet i løpet av forskning på dyr ble ikke observert.
Hypoglykemi samtidig med bruk av andre hypoglykemiske stoffer. Det har vist seg at bruk av kanagliflozin som en monoterapi eller supplement til hypoglykemiske midler (som ikke er ledsaget av utvikling av hypoglykemi) sjelden førte til utvikling av hypoglykemi. Det er kjent at insulin og hypoglykemiske midler som øker sekresjonen (for eksempel sulfonylurea-derivater), forårsaker utvikling av hypoglykemi. Når canagliflozin ble brukt som et supplement til insulinbehandling eller ved å øke sekresjonen (for eksempel sulfonylurea-derivater), var hyppigheten av hypoglykemi høyere enn hos placebo.
For å redusere risikoen for hypoglykemi anbefales det derfor å redusere dosen av insulin eller midler som øker sekresjonen.
Redusert intravaskulært volum. Kanagliflozin diuretisk effekt ved å øke glukoseutskillelse i nyrene, forårsaker osmotisk diurese, noe som kan føre til en reduksjon i intravaskulært volum. I kliniske studier av canagliflozin ble en økning i forekomsten av bivirkninger forbundet med en reduksjon i intravaskulært volum (for eksempel postural svimmelhet, ortostatisk hypotensjon eller arteriell hypotensjon) observert oftere i løpet av de første 3 månedene med 300 mg canagliflozin. Pasienter som kan være mer utsatt for uønskede reaksjoner assosiert med en reduksjon i intravaskulært volum, inkluderer pasienter som får sløyfediuretika, pasienter med nedsatt nyrefunksjon av moderat alvorlighetsgrad og pasienter i alderen ≥75 år.
Pasienter bør rapportere de kliniske symptomene på reduksjon av intravaskulær volum. Disse bivirkningene førte ofte til at bruk av kanagliflozin ble avsluttet, og ofte med fortsatt administrasjon av kanagliflozin ble korrigert ved å endre regimet for å ta antihypertensive stoffer (inkludert diuretika). Hos pasienter med nedsatt intravaskulært volum, bør justering av denne tilstanden sikres før starten av behandlingen med canagliflozin.
Under de første 6 ukene med behandling med canagliflozin var det tilfeller av en liten gjennomsnittlig reduksjon i estimert glomerulær filtreringsrate på grunn av en reduksjon i intravaskulært volum. Hos pasienter som er predisponert for en større reduksjon i intravaskulært volum, som angitt ovenfor, var det noen ganger en signifikant reduksjon i glomerulær filtreringshastighet (> 30%), som senere ble løst, og av og til krevde avbrudd ved behandling med canaglyflozin.
Svampinfeksjoner av kjønnsorganene. I kliniske studier var forekomsten av vulvovaginal candidiasis (inkludert vulvovaginitt og vulvovaginal soppinfeksjoner) høyere hos kvinner som fikk canfliflozin sammenlignet med placebogruppen. Pasienter med en historie med vulvovaginal candidiasis behandlet kanagliflozinom terapi var mer sannsynlig å utvikle infeksjon. Blant pasienter behandlet med canagliflozin hadde 2,3% mer enn en episode av infeksjon. De fleste rapporter om vulvovaginal candidiasis var de første fire månedene etter starten av behandling med canagliflozin. 0,7% av alle pasientene sluttet å ta kanagliflozina på grunn av vulvovaginal candidiasis. Diagnosen av vulvovaginal candidiasis, som regel, ble etablert bare på grunnlag av symptomer. I kliniske studier bemerket effektiviteten av topisk eller oral soppdrepende middel foreskrevet av en lege eller uavhengig av om bakgrunnen for pågående terapi kanagliflozinom.
I kliniske studier var candidal balanitt eller balanopostitt mer vanlig hos pasienter behandlet med canagliflozin i doser på 100 og 300 mg sammenlignet med placebogruppen. Balanitt eller balanopostitt utviklet seg hovedsakelig hos menn som ikke var omskåret, og ble oftere utviklet hos menn med balanitt eller balanopostittitt i historien. I 0,9% av pasientene behandlet med kangagloflozin ble det registrert mer enn en episode av infeksjon. 0,5% av alle pasientene sluttet å ta kanagliflozin på grunn av candidal balanitt eller balanopostitt. I kliniske studier har i de fleste tilfeller, ble den infeksjon som behandles med topiske soppdrepende midler, en lege eller uavhengig av om bakgrunnen for pågående terapi kanagliflozinom. Sjeldne tilfeller av phimosis har blitt rapportert, og noen ganger utføres en omskjæring.
Bones frakt. I en studie av kardiovaskulære utfall hos 4327 pasienter med diagnosen kardiovaskulær sykdom eller høy kardiovaskulær risiko var forekomsten av beinfrakturer 16,3; 16,4 og 10,8 per 1000 pasientår med bruk av kanagliflozin i henholdsvis doser på henholdsvis 100 og 300 mg og placebo. En ubalanse i forekomsten av brudd forekom i de første 26 ukene av behandlingen.
I den kumulative analysen av andre studier av canagliflozin, hvor omtrent 5800 pasienter med diabetes fra den generelle befolkningen var inkludert, var forekomsten av beinfrakturer 10,8; 12,0 og 14,1 per 1000 pasientår med bruk av canagliflozin i henholdsvis doser på henholdsvis 100 og 300 mg og placebo.
For 104 ukers behandling påvirket ikke kanagliflozin BMD.
Påvirkning på evnen til å kjøre biler og mekanismer. Det er ikke fastslått at canagliflozin kan påvirke evnen til å kjøre bil og betjene maskiner. Pasienter bør imidlertid være oppmerksomme på risikoen for hypoglykemi når det gjelder canagliflozin som et supplement til insulinbehandling eller legemidler som øker sekresjonen, økt risiko for uønskede reaksjoner forbundet med en reduksjon i intravaskulært volum (postural svimmelhet) og forverring Behandle kjøretøy og mekanismer i utviklingen av uønskede reaksjoner.
Hypotensjon. Canagliflozin fører til en reduksjon i intravaskulært volum. Etter initiering av kanagliflozin kan symptomatisk hypotensjon forekomme, spesielt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (eGFR 2, anbefales hyppigere overvåking av nyrefunksjonen.
Hyperkalemi. Canagliflozin kan forårsake hyperkalemi. Pasienter med moderat nyresvikt, tar legemidler som påvirker kaliumutskillelsen, som kaliumsparende diuretika eller rusmidler som påvirker RAAS, har økt risiko for å utvikle hyperkalemi (se "Bivirkninger"). Pasienter med nedsatt nyrefunksjon og pasienter som er utsatt for hyperkalemi på grunn av bruk av narkotika eller av andre medisinske årsaker, krever periodisk overvåking av nivået av kalium i blodserumet etter bruk av canagliflozin.
Hypoglykemi med kombinert bruk av insulin og insulin sekresjonsstimulerende midler. Insulinsyre og insulinsekresjonsstimulerende midler er kjent for å forårsake hypoglykemi. Canagliflozin kan øke risikoen for hypoglykemi når det kombineres med insulin eller en insulinsekretagoge (se "Bivirkninger"). For å minimere risikoen for hypoglykemi når det brukes sammen med canagliflozin, kan det derfor være nødvendig å bruke lavere doser insulin eller insulinsekretagoge.
Svampinfeksjoner av kjønnsorganene. Canagliflozin øker risikoen for å utvikle soppinfeksjoner i kjønnsorganene. Pasienter med en historie med soppinfeksjoner i kjønnsorganene og menn som ikke er blitt omskåret, er mest utsatt for risiko (se "Bivirkninger"). Passende kontroll og behandling er nødvendig.
Overfølsomhetsreaksjoner. Ved behandling med canagloflozin har tilfeller av overfølsomhetsreaksjoner (for eksempel generalisert urtikaria) blitt observert, noen ganger alvorlige; Disse reaksjonene oppstod vanligvis i løpet av noen få timer eller noen dager etter starten av behandlingen med canagliflozin. Ved overfølsomhetsreaksjoner er det nødvendig å avbryte bruk av canagliflozin, foreskrive behandling og kontroll over tegn og symptomer på disse reaksjonene til deres oppløsning (se "Bivirkninger").
Bones frakt. Hos pasienter som fikk canagliflozin, økte risikoen for beinbrudd som oppstod 12 uker etter starten av behandlingen. Før behandling påbegynnes, bør faktorer som fører til økt risiko for brudd vurderes (se "Bivirkninger").
Økt LDL. Ved bruk av kanagliflozin ble det observert en doseavhengig økning i LDL-nivåene (se "Bivirkninger"). Tilstrekkelig overvåking og behandling kreves etter starten av kanagliflozin.