Typer av antidiabetiske piller

• Diagnostikk

Det finnes seks typer tabletterte hypoglykemiske stoffer, samt deres ferdige kombinasjoner, som bare brukes i type 2 diabetes:

Biguanider (metformin)

Biguanider inkluderer et stoff som kalles metformin. Det har blitt brukt som et hypoglykemisk legemiddel siden 1994. Det er et av de to vanligste foreskrevne anti-senkende legemidlene (den andre er sulfonamider, se nedenfor). Det reduserer strømmen av glukose fra leveren til blodet og øker også insulinfølsomheten av insulinavhengig vev. Tabletter inneholder 500, 850 eller 1000 mg av legemidlet. Initial dose - 1 tabell. (500, 850 eller 1000 mg). Etter 10-15 dager øker dosen av legemidlet med 1 bord. om nødvendig. Vedlikeholdsdosen er vanligvis 1,7 g / dag, foreskrevet 1-2 ganger daglig, og maksimalt 2,55-3,0 g / dag. Det er vanligvis tatt 2 ganger om dagen, men det er langvarige medisiner som tas en gang om dagen. Det bør tas under eller etter et måltid. Han går inn i apoteksnettet under forskjellige navn som produsenter gir ham:

Bagomet (Argentina) - langtidsvirkende, 850 mg / tab.

Gliformin (Gliformin) (Russland, JSC Akrikhin) - 500, 850 og 1000 mg / tab.

Glucophage (Glucophage) (Frankrike) - 500, 850 og 1000 mg / tab.

Glukofage Long (Glucophage Long) (Frankrike) - Langvarig virkning, 500 mg / tab.

Siofor (Tyskland) - 500, 850 og 1000 mg / tab.

Formetin (Formetin) (Russland, OJSC Pharmstandard-Tomskhimpharm) -500, 850 og 1000 mg / tab.

I tillegg til at metformin reduserer blodsukkernivået, har det også følgende positive egenskaper:

Lav risiko for hypoglykemi

Reduserer nivået av dårlige blodfett som predisponerer for aterosklerose

Fremmer vekttap

Det kan kombineres med insulin og andre sukkersenkende stoffer hvis det ikke er effektivt nok av seg selv.

Metformin har også uønskede (side) effekter som bør diskuteres med legen din dersom han foreskrevet metformin for deg:

Ved begynnelsen av avtalen kan det føre til diaré, oppblåsthet, tap av appetitt og kvalme. Disse fenomenene forsvinner gradvis, men når de ser ut, anbefales det å redusere den foreskrevne dosen en gang til disse bivirkningene forsvinner eller reduseres.

Det kan ikke tas med nyresvikt, alvorlig hjerte- eller lungesvikt, leversykdom. Legemidlet bør stoppes ved kraftig forverring av stoffskiftet, som krever innlegging av sykehus. Det bør heller ikke tas før den kommende røntgenstudien med jodholdig kontrast.

Tilfeller av utvikling av koma (melkesyre), da han ble utnevnt uten å ta hensyn til kontraindikasjoner

Hvis du misbruker alkohol, tar visse hjerte medisiner, eller du er over 80 år, så er metformin mest sannsynlig ikke for deg.

Med langvarig administrasjon av metformin, kan det være mangel på vitamin B 2, hvis manifestasjon må overvåkes.

glinides

To preparater refereres til som glinider: repaglinid (Novonorm) og nateglinid (Starlix). Disse stoffene stimulerer insulinproduksjon av bukspyttkjertelen. De er spesielt anbefalt for de som har forhøyet blodsukker nivå etter måltider og blir tatt 3 ganger daglig før hver hovedmåltid. De er meningsløse å kombinere med sulfonamider, da de virker på en lignende måte. På apoteket presenteres de under navnene:

Starlix (Starlix) (Sveits / Italia, Novartis Pharma) - nateglinid 60 eller 120 mg / tab. Som regel blir stoffet tatt umiddelbart før måltider. Tidsintervallet mellom å ta stoffet og spise bør ikke overstige 30 minutter. Når den brukes som det eneste glukose-senkende legemidlet, er den anbefalte dosen 120 mg 3 ganger daglig. (før frokost, lunsj og middag). Hvis dette doseringsregimet ikke oppnår ønsket effekt, kan enkeltdosen økes til 180 mg. Korrigering av doseringsregimet utføres på grunnlag av en vanlig, 1 gang i 3 måneder, fastslåtte HbA1c og glykemiindikatorer 1-2 timer etter et måltid. Kan brukes i kombinasjon med metformin. Ved tilføyelse av Starlix til metformin, utnevnes han i en dose på 120 mg 3 ganger daglig. før hovedmåltider. Hvis under behandling med metformin nærmer seg verdien av HbA1c målet, kan dosen Starlix reduseres til 60 mg 3 ganger daglig.

Novonorm (Novonorm) (Danmark, Novo-Nordisk Company) - Repaglinide 0,5, 1,0 eller 2 mg / tab. Startdosen er 0,5 mg dersom behandlingen med forformede hypoglykemiske legemidler ikke har blitt foreskrevet tidligere eller når nivået av HbA 1 c 3,5 er 1 / 2-1 tabletter 1 gang / dag. Med utilstrekkelig effektivitet øker dosen av legemidlet gradvis. Den gjennomsnittlige daglige dosen er 3 tabletter (10,5 mg). Maksimal daglig dose er 4 tabletter (14 mg).

Legemidlet bør tas før måltider, uten å tygge og vaske ned med en liten mengde væske. Daglig dose av stoffet, opptil 2 tabletter, bør vanligvis tas 1 gang / dag. - om morgenen, før frokost Høyere doser er delt inn i morgen og kveldsinntak, det vil si tatt 2 ganger om dagen. Når du hopper over et enkelt legemiddelinntak, bør neste pille tas på vanlig tid, og du bør ikke ta en høyere dose.

Maninil 5 (Maninil 5) (Tyskland, firma Berlin Hemi,) - glibenklamid (ikke mikronisert!) 5 mg / tab. Den første dosen av legemidlet Maninil 5 er 2,5 mg 1 time / dag. Den sukkerreduserende effekten av legemidlet Maninil 5 utvikler seg etter 2 timer og varer 12 timer. Med utilstrekkelig effektivitet under tilsyn av en lege, øker dosen av legemidlet gradvis med 2,5 mg / dag. med et intervall på 3-5 dager for å oppnå den daglige dosen som trengs for å stabilisere karbohydratmetabolismen. Øke dosen på mer enn 15 mg / dag. praktisk talt ikke ledsaget av en økning i glukose-senkende effekten. Hyppigheten av å ta stoffet Maninil 5 - 1-3 ganger / dag. Legemidlet bør tas 20-30 minutter før et måltid. Når man bytter fra andre hypoglykemiske midler med en lignende virkningsmekanisme, foreskrives Maninil 5 i henhold til skjemaet som er gitt ovenfor, og den foregående preparatet ble kansellert. Ved bytte fra metformin er den første daglige dosen 2,5 mg. Om nødvendig økes daglig dose hver 5-6 dager med 2,5 mg for å oppnå kompensasjon. I mangel av kompensasjon i 4-6 uker, er det nødvendig å løse problemet med å gjennomføre kombinasjonsbehandling med tabletterte hypoglykemiske stoffer av en annen klasse eller insulin (se behandlingsalgoritmer for T2D nedenfor). Med en utilstrekkelig reduksjon i glykemi på tom mage, kan dosen deles inn i 2 doser - om morgenen og kvelden med et intervall på 12 timer (vanligvis 2 tabletter om morgenen og 1 tablett om kvelden).

Diabeton MV (D iabeton MR) (France, Servier Company) - Et stoff av gliclazid Modified Release (MV) 60 mg / tab. Selskapet "Servier" byttet til produksjonen av stoffet i en dose på 60 mg / tab. i stedet for den tidligere utgitte dose på 30 mg / tab., og startet sin utgivelse i Russland (Moskva-regionen). Det er å foretrekke å ta stoffet under frokosten - svelg det hele, ikke tygg eller hakket. Legemidlet er tatt 1 gang per dag.

Den første anbefalte dosen for voksne (inkludert eldre ≥ 65 år) - 30 mg 1 gang daglig (1/2 tablett 60 mg). Ved tilstrekkelig kontroll av diabetes kan legemidlet i denne dosen brukes til vedlikeholdsbehandling. Med utilstrekkelig glykemisk kontroll kan den daglige dosen av legemidlet økes konsekvent til 60, 90 eller 120 mg. Hvis du hopper over en eller flere doser av legemidlet, bør du ikke ta en høyere dose i neste dose, den ubesvarte dosen skal tas neste dag.

Øk dosen er mulig ikke tidligere enn etter 1 måned med legemiddelbehandling i den tidligere foreskrevne dosen. Unntaket er når blodglukosenivået ikke er redusert etter 2 uker med terapi. I slike tilfeller kan dosen av legemidlet økes 2 uker etter starten av behandlingen. Maksimum anbefalt daglig dose av legemidlet er 120 mg i 1 mottakelse. 1 tablett med en modifisert frisetting på 60 mg er ekvivalent med 2 tabletter med en modifisert frisetting på 30 mg. Tilstedeværelsen av hakk på tabletter med 60 mg gir deg mulighet til å dele tabletten og ta en daglig dose på 30 mg (1/2 tabletter 60 mg) og om nødvendig 90 mg (1 tablett 60 mg og 1/2 tabletter 60 mg). Dosejustering av legemidlet i tilfelle nedsatt nyrefunksjon av mild til moderat er ikke nødvendig.

Glidiab MV (Glydiab MR) (Russland, JSC Akrikhin) - Glyclazid Modified Release (MV) 30 mg / tab. Regler for å ta og dosere medikamentet er de samme som for Diabeton MV.

Glyurenorm (G lurenorm) (Boehringer Ingelheim) - glycvidon 30 mg / tab. Etter å ha tatt stoffet, utvikler den hypoglykemiske effekten etter 1-1,5 timer, maksimal virkning - etter 2-3 timer, varigheten av tiltaket - 12 timer. Legemidlet administreres oralt ved en startdose på 15 mg (1/2 tablett) under frokosten, i begynnelsen av mottaket. mat.

Amaril (A maryl) (Frankrike, firma "Sanofi") - glimepirid 1, 2, 3 eller 4 mg / tab. Tabletter skal tas hele, ikke væske, presset med tilstrekkelig væske (ca. 1/2 kopp). Den første dosen av legemidlet er 1 mg 1 gang / dag. Om nødvendig kan den daglige dosen økes gradvis (i intervaller på 1-2 uker) i følgende rekkefølge: 1-2-3-4 -6-8 mg per dag. Den effektive dosen av stoffet overstiger ikke, oftest 4 mg / dag. Doser over 6 mg / dag. sjelden brukt. Den daglige dosen er foreskrevet i 1 mottak, som regel umiddelbart før en full frokost, eller om morgendosen ikke ble tatt umiddelbart før det første hovedmåltidet. Det er ingen nøyaktig sammenheng mellom dosene Amaril og andre orale glukosesenkende legemidler. Ved overføring fra slike preparater til Amaril er den anbefalte startdosen av sistnevnte 1 mg, selv om de overføres til Amaril fra den maksimale dosen av et annet oralt hypoglykemisk middel. Ved utilstrekkelig kontrollert diabetes mellitus kan behandling med glimepirid eller metformin i maksimale daglige doser initieres med en kombinasjon av disse to legemidlene. I dette tilfellet fortsetter tidligere behandling med enten glimepirid eller metformin i samme doser, og tilleggsbehandling av metformin eller glimepirid startes fra en lav dose, som deretter titreres avhengig av målnivået for metabolsk kontroll, opp til den maksimale daglige dosen.

Glemaz (G lemaz) (Argentina, selskapet "QUIMICA MONTPELLIER") - glimepirid 4 mg / tab. Bruksanvisning, se Amaril.

Glimepirid (G limepirid e) (Russland, Pharmstandard-Leksredstvo OJSC) - glimepirid 2, 3 og 4 mg / tab. Bruksanvisning, se Amaril.

Diamerid (Russland, JSC Akrikhin) - glimepirid 1, 2, 3 eller 4 mg / tab. Bruksanvisning, se Amaril.

Kombinasjonstablett

For å redusere antall tatt piller og kombinasjoner av to sukkerreduserende legemidler i en pille ble oppfunnet. Det er foretrukne kombinasjoner av glukose-senkende legemidler. Spesielt er metformin anbefalt i dag å bli foreskrevet som et startglukosesenkende legemiddel. Som et resultat er det nettopp Metformin som viser seg å være som regel et obligatorisk stoff av den kombinerte behandlingen. Herfra er det klart at moderne kombinert stoff er metformin + noe annet hypoglykemisk legemiddel. Så på apoteket kan du kjøpe metformin i kombinasjon med disse stoffene:

Bagomet plus (Argentina, selskap "QUIMICA MONTPELLIER") - glibenklamid 2,5 / 5,0 mg + metformin 500 mg. Vanligvis er startdosen 1 tablett Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg eller 500 mg / 5,0 mg 1 gang daglig. Om nødvendig, hver 1-2 uke etter at behandlingen er startet, korrigeres dosen av legemidlet avhengig av nivået av glukose i blodet. Når du erstatter den forrige kombinationsbehandlingen med metformin og glibenklamid, foreskrives 1-2 tabletter Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg eller 500 mg / 5 mg (avhengig av forrige dose) to ganger om dagen - om morgenen og om kvelden. Maksimal daglig dose er 4 tabletter av legemidlet (500 mg / 2,5 mg eller 500 mg / 5 mg, som er 2 g metformin / 20 mg glibenklamid). Tabletter skal tas med måltider.

Glibomet (G libomet) (Tyskland, firma "Berlin-Chemie") - glibenklamid 2,5 / 5,0 mg + metformin 400 mg. Første dose 1-3 tabletter / dag. med videre gradvis utvelgelse av den effektive dosen for å oppnå en stabil kompensasjon av sykdommen. Den optimale diett er 2 ganger daglig. (morgen og kveld) mens du spiser. Maksimal dose på 5 tab. / Dag.

Glucovance (Frankrike, MERCK SANTE) - glibenklamid 2,5 + metformin 500 mg. Startdosen er 1 tab. / Dag (2,5 mg / 500 mg eller 5 mg / 500 mg). Det anbefales å øke dosen med ikke mer enn 5 mg glibenklamid / 500 mg metformin per dag hver 2. eller flere uker til målglykemi er nådd. Maksimal daglig dose er 4 tabletter av legemidlet Glucovans 5 mg / 500 mg eller 6 tabletter av legemidlet Glucovans 2,5 mg / 500 mg. Doseringsregime for doser på 2,5 mg / 500 mg og 5 mg / 500 mg:

- 1 time / dag, om morgenen under frokosten - med utnevnelse av 1 tablett per dag;

- 2 ganger / dag, morgen og kveld - med utnevnelse av 2 eller 4 tabletter per dag.

Doseringsregime for dosering 2,5 mg / 500 mg:

- 3 ganger om dagen, om morgenen, om ettermiddagen og om kvelden - med utnevnelse av 3, 5 eller 6 tabletter per dag.

Doseringsregime for dosering 5 mg / 500 mg:

- 3 ganger / dag., Om morgenen, om ettermiddagen og om kvelden - med utnevnelse av 3 tabletter per dag.

Tabletter skal tas med måltider. Hvert legemiddelinntak bør ledsages av et måltid med tilstrekkelig høyt karbohydratinnhold for å forhindre hypoglykemi. Substitusjon av tidligere kombinasjonsbehandling med metformin og glibenklamid: initialdosen bør ikke overskride den daglige dosen av glibenklamid (eller den tilsvarende dosen av et annet sulfonylureendrogen) og metformin, som ble tatt tidligere. I alderdommen bestemmes dosen av tilstanden til nyrene, som regelmessig vurderes under behandlingen. Startdosen for dem bør ikke overstige 1 tablett av legemidlet Glucovans 2,5 mg / 500 mg

Glukonorm (Russland, Pharmstandard-Tomskhimpharm) - glibenklamid 2,5 mg + metformin 400 mg. Vanligvis er startdosen 1 tablett Gluconorm 2,5 mg / 400 mg per dag. Hver 1-2 uke etter behandlingsstart korrigeres dosen av legemidlet avhengig av nivået av blodsukker. Når du erstatter den forrige kombinationsbehandlingen med metformin og glibeklamida, er 1 til 2 tabletter gluconorm foreskrevet, avhengig av forrige dose av hver komponent. Maksimal daglig dose er 5 tabletter Gluconorm.

Glimecomb (Glimecomb) (Russland, JSC Akrikhin) - gliclazid 40 mg + metformin 500 mg. Legemidlet tas oralt under eller umiddelbart etter et måltid, vanligvis 2 ganger om dagen (morgen og kveld). Startdosen er vanligvis 1-3 tabletter / dag. med gradvis utvelgelse av dosen for å oppnå en stabil kompensasjon av sykdommen. Maksimal daglig dose - 5 tabletter

Amaryl M (Amaryl M) (Korea, Hendok Pharmaceuticals) - Metformin 500 mg + 2 mg glimepirid (skjema Metformin 250 mg registrert i Russland + 1 mg glimepirid, men ikke ennå levert). Det anbefales å starte med den laveste effektive dosen og, avhengig av nivået av glukose i blodet, øker dosen. Samtidig bør passende blodsukkernivåovervåkning utføres. Legemidlet skal administreres 1 eller 2 ganger daglig, før eller under måltidet. Ved overgang fra kombinert behandling med separate tabletter av glimepirid og metformin, bør dosen Amaryl M ikke overskride dosene glimepirid og metformin som pasienten mottok på den tiden.

Galvus Met (Novartis, Sveits) - 50/500 mg, 50/850 mg og 50/1000 mg tabletter som inneholder vildagliptin 50 mg + metformin 500, 850 eller 1000 mg. Når du bruker Galvus Met, ikke overstige den anbefalte maksimale daglige dosen av vildagliptin (100 mg). For å redusere alvorlighetsgraden av bivirkninger fra fordøyelsessystemet, karakteriserer metformin, Galvus Met under måltider.

Den første dosen av Galvus Met med behandling med vildagliptin alene er ineffektiv: behandlingen med Galvus Met kan startes med en tablett i en dose på 50 mg / 500 mg 2 ganger daglig, og etter evaluering av terapeutisk effekt kan dosen gradvis økes.

Initial dose Galvus Met med behandlingssvikt med metformin alene: Avhengig av dosen av metformin som allerede er tatt, kan behandling med Galvus Met startes med en tablettdose på 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg eller 50 mg / 1000 mg 2 ganger daglig

Den første dosen av Galvus Met i tidligere administrert kombinationsbehandling med vildagliptin og metformin som separate tabletter: Avhengig av dosene som allerede er tatt med vildagliptin eller metformin, bør behandling med Galvus Met starte med en pille så nær som mulig for den eksisterende behandlingen 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg eller 50 mg / 1000 mg og titreres for virkning.

Galvus Met bør ikke brukes til nyresvikt eller for nedsatt nyrefunksjon. Når du bruker legemidlet hos pasienter over 65 år, er det nødvendig å regelmessig overvåke nyrefunksjonen.

Janumet (MSUM, USA) - 50/500 mg, 50/850 mg og 50/1000 mg tabletter av Sitagliptin + Metformin tabletter. Det anbefales å utnevne to ganger daglig med måltider, som starter med minimumsdosen og gradvis øke (titrering) til effektiv, for å minimere de gastrointestinale bivirkningene av metformin.

Om nødvendig er en gradvis økning i dosen til 120 mg / dag mulig. En ytterligere økning i dose øker vanligvis ikke effekten. Hvis den daglige dosen av Glurenorm ikke overstiger 60 mg (2 tabletter), kan den administreres på 1 mottak under frokosten. Med utnevnelsen av legemidlet i en høyere dose, oppnås den beste effekten ved utnevnelsen av legemidlet 2-3 ganger daglig. I dette tilfellet bør den høyeste dosen tas til frokost. Selv om Glyurenorm er litt utskilt i urinen (5%) og vanligvis tolereres godt i tilfelle av nyresykdom, bør behandling av pasient med alvorlig nedsatt nyrefunksjon utføres under nøye medisinsk tilsyn.

DPP-4 blokkere

Hovedindikasjoner:

• Type 2 diabetes.

Funksjoner: En relativt ny klasse antidiabetika. Forberedelser av denne gruppen forlenge tiden av "liv" i kroppen av spesielle stoffer som stimulerer insulinproduksjon etter et måltid. Når en person ikke spiser, virker disse midlene ikke, og derfor er risikoen for en kraftig reduksjon av blodsukkernivåene betydelig redusert.

De vanligste bivirkningene er allergiske reaksjoner.

Hovedkontraindikasjoner: Individuell intoleranse, diabetes mellitus type 1, diabetisk ketoacidose, graviditet, amming, alder opp til 18 år.

Viktig pasientinformasjon:

• Legemidler er vanligvis foreskrevet i lang tid, ofte i den kombinerte behandlingen.
• I motsetning til mange andre metoder for behandling av diabetes mellitus tolereres det godt. Forekomsten av bivirkninger i kliniske studier var sammenlignbare med det ved bruk av placebo.
• Mest effektive i ny diagnostisert type 2 diabetes mellitus i de tidlige årene av sykdommen.
• Bruk uavhengig av måltidet 1 gang daglig, bortsett fra vildagliptin (1-2 ganger per dag).

DPP-4-hemmere: en komparativ analyse av legemidler for behandling av type 2 diabetes

Ulike DPP-4-hemmere er forskjellige i deres metabolisme (saxagliptin og vildagliptin metaboliseres i leveren, og sitagliptin er ikke), i henhold til eliminasjonsmetoden og dosen

Den første dipagidylpeptidase 4 (DPP-4) inhibitor sitagliptin ble godkjent i 2006 som et stoff for behandling av diabetes sammen med livsstilsendringer. Det kombinerte produktet sitagliptin og glukofagus ble godkjent av FDA i 2007. Den andre DPP-4-hemmeren, saxagliptin, er godkjent i USA både som monoterapi og i kombinasjon med metformin, sulfonylurea eller tiazolidindion. Bruk av DPP-4-hemmere vildagliptin ble godkjent i Europa og Latin-Amerika også i kombinasjon med metformin, sulfonylurea eller tiazolidindion. To andre DPP-4 hemmere er også tilgjengelige (linagliptin og alogliptin).

I denne vurderingen vil bare de første tre legemidlene (sitagliptin, saxagliptin og vildagliptin) bli vurdert. Handelsnavn på disse legemidlene: Sitagliptin - Januvia, Saksagliptin - Ongliza, Vildagliptin - Galvus.

Forskjellige DPP-4-hemmere er forskjellige i deres metabolisme (saksagliptin og vildagliptin- metaboliseres i leveren og sitagliptin ikke), ved fremgangsmåten til avl og dose. De er liknende, men deres effektivitet i å senke glukose (HbA 1c), sikkerhetsprofil og pasienttoleranse er utmerket.

Hvordan reduserer DPP-4-hemmere blodsukkernivået? Sammenligningsanalyse

Effekten av DPP-4 hemmere på blod HbA 1c nivåer som monoterapi eller i kombinasjon med andre orale hypoglykemiske midler har blitt testet i flere studier som varer 12-52 uker. Resultatene av disse viktige forsøkene ble gjennomgått av Davidson JA. Fremskritt i diabetes: GLP-1 reseptoragonister og DPP-4-hemmere. Clean Clin J Med 2009; 76 (Suppl. 5): S28 - S38pmid: 19952301) og vil bli oppsummert her.

sitagliptin behandling viste en gjennomsnittlig reduksjon i HbA1c nivå på 0,65% etter 12 ukers behandling, 0,84% etter 18 ukers behandling, 0,85% etter 24 ukers behandling, 1,0% etter 30 uker med behandling og 0,67 % etter 52 ukers behandling.

Behandling med saxagliptin viste en gjennomsnittlig reduksjon i HbA 1c 0,43-1,17%.

vildagliptinbehandling viste en gjennomsnittlig reduksjon i HbA1c nivå på 1,4% etter 24 uker som monoterapi i undergruppen av pasienter uten oral behandling og etter en kort tidsperiode fra diagnosen diabetes.

1. Meta-analysen, som inneholdt informasjon om behandling av type 2 diabetes mellitus med sitagliptin og vildagliptin i mer enn 12 uker, sammenlignet med placebo og andre orale antidiabetika (Amori RE, Lau J, Pittas AG.) systematisk gjennomgang og meta-analyse. JAMA 2007; 298: 194-206pmid: 17622601) viste en reduksjon i HbA 1c på 0,74%. Resultatene av de sukkerreduserende egenskapene til DPP-4-hemmere var bare litt mindre effektive enn sulfonylureaer og like effektive som metformin og tiazolidinedioner i å redusere blodglukosenivåer.
2. I studier med kombinasjonsterapi med DPP-4-hemmere og metformin i en tablett, var resultatene enda bedre på grunn av to mulige årsaker. For det første har metformin en effekt på å øke reguleringen av glukagonlignende peptid 1 (GLP-1) og derfor Legemidlet forsterker inkretin-effekten av DPP-4-hemmere. Den andre mulige forklaringen til de forbedrede resultatene ved bruk av det kombinerte legemidlet er å forbedre pasientens overholdelse av behandlingsregimet (ved bruk av ett oralt legemiddel i stedet for to).
3. Til nå er det ingen publikasjoner om langsiktig kombinationsbehandling med disse legemidlene og insulininjeksjonene.

DPP-4-hemmere og pasientens kroppsvekt

Studier av effekten av DPP-4-hemmere på pasientens kroppsvekt viste forskjellige resultater. Det antas at stoffene i denne gruppen har en nøytral effekt på kroppsvekt. Studier av behandling med sitagliptin viste variabilitet mellom 1,5 kg vekttap i 52 ukers behandling og opptil 1,8 kg vektøkning i løpet av 24 ukers behandling. Studier av vildagliptinbehandling viste variabilitet mellom 1,8 kg vekttap og 1,3 kg vektøkning i løpet av 24 ukers behandling. Lignende studier på saxagliptin viste variabilitet mellom 1,8 kg vekttap og 0,7 kg vektøkning i løpet av 24 ukers behandling. I en meta-analyse av 13 studier relatert til behandlingen av alle tre DPP-4-hemmere var effekten av denne gruppen medikamenter i forhold til kroppsvekt nøytral.

Sikkerhet ved bruk av DPP-4 hemmere

Bivirkninger med sitagliptin

I kontrollerte kliniske studier av monoterapi og kombinasjonsterapi med sitagliptin var den totale forekomsten av bivirkninger hos pasienter behandlet med sitagliptin likt det som var i placebogruppen. Oppsigelse av behandlingen på grunn av bivirkninger var også lik placebo. De hyppigst rapporterte bivirkningene var nasofaryngitt, øvre luftveisinfeksjoner og hodepine.

Under oppfølging etter markedsføring ble akutt pankreatitt diagnostisert hos 88 pasienter som tok Sitagliptin eller Metformin + Sitagliptin fra oktober 2006 til februar 2009. I 19 av 88 personer (21%) ble det observert tilfeller av pankreatitt i 30 dager fra behandlingstid med sitagliptin eller metformin + sitagliptin. Hospitalisering krevde 58 (66%) pasienter. Etter seponering av sitagliptin ble 47 av 88 tilfeller (53%) av pankreatitt herdet. Årsakssammenheng mellom sitagliptin og pankreatitt er ikke fastslått. Diabetes i seg selv er en risikofaktor for pankreatitt. Andre risikofaktorer som hyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi og fedme var tilstede i 51% av tilfellene.

Alvorlige allergiske reaksjoner, inkludert anafylaktoide reaksjoner, angioødem og dermatologiske reaksjoner (f.eks. Stevens-Johnsons syndrom) er rapportert ved observasjoner etter markedsføring. Disse reaksjonene skjedde som regel 3 måneder etter starten av behandling med sitagliptin, og noen ble registrert allerede etter første dose.

Bivirkninger med sitagliptin

Blant deltakerne i kliniske studier som tok 2,5 eller 5 mg saksagliptin daglig, ett stoff eller i kombinasjon med metformin, tiazolidindion eller glibenklamid, opplevde 1,5% overfølsomhet, urtikaria og hevelse i ansiktet (angioødem), sammenlignet med 0, 4% i placebogruppen. Saxagliptin kan forårsake lymfopeni. Sammenlignet med de som fikk placebo, var gjennomsnittlig reduksjon i absolutt antall lymfocytter 100 celler / μl blant de som tok 5 mg saxagliptin daglig. Antall lymfocytter ≤750 celler / μl ble observert hos 0,5% av pasientene som fikk 2,4 mg saxagliptin; hos 1,5% av pasientene som fikk 5 mg saxagliptin og hos 0,4% av pasientene som fikk placebo.

Bivirkninger av vildagliptinbehandling

De viktigste bivirkningene hos mennesker som bruker vildagliptin: hypoglykemi, hoste og perifert ødem. I en generalisert analyse av over 8000 pasienter var leverenzymer (aspartataminotransferase og alaninaminotransferase) mer enn tre ganger den øvre grenseverdien hos pasienter som fikk 100 mg vildagliptin en gang daglig (0,86%) sammenlignet med pasienter som tok 50 mg vildagliptin 1 gang per dag (0,21%) eller 50 mg vildagliptin 2 ganger daglig (0,34%). Hyppigheten av placebo i denne analysen var 0,4%.

Kardiovaskulære effekter inkluderer hypertensjon (1,1-5,7%) og perifert ødem (3,8-5,9%). Hodepine og svimmelhet ble også registrert (1,9-12,9%). Nasofaryngitt og øvre luftveisinfeksjoner ble rapportert, likt sitagliptin.

I en meta-analyse av kliniske studier vedrørende behandling med sitagliptin og vildagliptin var det ingen økning i forekomsten av hypoglykemi sammenlignet med kontrollgruppen. En økt forekomst av hypoglykemi ble observert i sulfonylurea behandlingsgruppen. For forekomst av andre alvorlige bivirkninger viste disse studiene ikke en økt forekomst i behandlingsgruppen med en DPP-4-hemmere sammenlignet med kontrollgruppen. I gruppen pasienter som ble behandlet med GLP 1-analoger, var det en svakt økt forekomst av hypoglykemi sammenlignet med kontrollgruppen. En økt risiko for å utvikle kardiovaskulære komplikasjoner ble ikke funnet i noen av de tre legemidlene av DPP-4-hemmere.

DPP-4 hemmere og hjerte

I de senere år har flere studier blitt publisert om den beskyttende effekten av incretiner på hjertet (hovedsakelig GLP-1-analoger), samt på de fordelaktige effektene av DPP-4-hemmere. I studier utført på mus som ikke har DPP-4 reseptorer som tok sitagliptin, diagnostiserte forskerne akutt myokardinfarkt. I disse musene har oppregulering av kardioprotektive gener og deres proteinprodukter blitt vist. I en annen studie hos mus har det vist seg at behandling med sitagliptin kan redusere infarktområdet; Den beskyttende effekten av sitagliptin var proteinkinaseavhengig.

Hos diabetikere som også lider av hjertesykdom, har det vist seg at behandling med sitagliptin forbedret hjertefunksjonen og koronararterieperfusjonen. Frederich et al. Publisert en retrospektiv studie om effekten av behandling med saxagliptin på kardiovaskulær morbiditet og dødelighet. I denne studien ble det ikke observert noen økt risiko for kardiovaskulær morbiditet og dødelighet.

Med hensyn til risikofaktorer for hjertesykdom kan DPP-4-hemmere bidra til en reduksjon av blodtrykket. Mistry et al. Vist at sitagliptin ga en liten, men statistisk signifikant reduksjon på 2-3 mm Hg. systolisk og 1,6-1,8 mm Hg diastolisk blodtrykk er akutt (1 dag) og i steady state (dag 5) hos ikke-diabetiske pasienter med mild til moderat hypertensjon.

DPP-4-hemmere har også vist seg å påvirke postprandiale lipidnivåer. Matikainen et al. Viste at behandling med vildagliptin i 4 uker forbedrer postprandial plasma triglyserider og apolipoprotein B-48-holdig triglyseridrik lipoproteinmetabolisme av partikler etter inntak av høyverdig mat til pasienter med type 2 diabetes.

Boschmann et al. Antydet at DPP-4-hemming forbedrer postprandial lipid mobilisering og oksydasjon under aktivering av det sympatiske system, og ikke på grunn av en direkte effekt på den metabolske status. Andre forskere evaluerte postprandial lipidsyntese og sekresjon hos dyr. De fant at DPP-4-hemming, eller øke den farmakologiske GLP-1-reseptoren (GLP-1R) signalering, reduserer intestinal sekresjon av triglycerider, kolesterol og apolipoprotein B-48. I tillegg er den endogene signalering av GLP-1R avgjørende for styring av intestinal lipoproteinbiosyntese og sekresjon.

Disse studiene og andre lignende pågående studier gi leger håper at DPP-4-hemmere er en gruppe legemidler vil ha en gunstig innvirkning ikke bare på blodsukkeret, men også på arbeidet til hjertet og koronararteriene.

Sammenligning av GLP-1-analoger og DPP-4-hemmere

I en studie som sammenlignet kortsiktig 2 ukers behandling med exenatid versus sitagliptin, var resultatene bedre etter exenatidbehandling. De ble målt ved flere parametere: en reduksjon i postprandial glukose, en økning i insulinnivå, en reduksjon av glukagonnivået og en reduksjon av kaloriinntaket. Pratley et al. Publisert den første langsiktige prospektive studien: En sammenligning av behandling med liraglutid versus sitagliptin hos pasienter med type 2-diabetes som brukte 1500 mg / dag metformin, som måler HbA nivå 1c (7,5-10%). Resultatene av denne studien viste en 1,5% reduksjon i HbA da pasienter fikk daglig 1,8 mg liraglutid, 1,23% med daglig behandling av 1,2 mg liraglutid, 0,9% med daglig behandling av 100 mg sitagliptin. 3,38 kg vektreduksjon ble observert hos pasienter som fikk 1,8 mg liraglutid, 2,86 kg vektreduksjon ble observert hos pasienter som fikk 1,2 mg liraglutid, en nedgang på 0,96 kg vekt ble observert hos pasienter som fikk 100 mg sitagliptin. I tillegg var det en nedgang i midjeomkretsen, men ikke en signifikant reduksjon i forholdet mellom midje og hofter hos pasienter behandlet med liraglutid. Tre behandlingsgrupper viste en reduksjon i systolisk og diastolisk blodtrykk, men bare i Liraglutide-behandlingsgruppen var det en økning i hjertefrekvensen. I gruppen behandlet observerte liraglutid.Atorvastatin økt forekomst av mindre bivirkninger, slik som kvalme og oppkast (21-27%) sammenlignet med kontrollgruppen av sitagliptin (5%). Reduksjonen i hypoglykemi var tilsvarende (5%) i alle behandlingsgruppene.

Behandling av diabetikere med rusmidler fra incretinfamilien er en av de viktigste og sentrale terapeutiske midler tilgjengelige for klinikken i dag. Denne behandlingen er like effektiv som med andre kjente orale antidiabetika, og sikrere enn sulfonylureaer (sammenlignet med forekomsten av hypoglykemiske hendelser). DPP-4-hemmere kan brukes som monoterapi samt kombinasjonsbehandling med metformin. Når vurderer som behandling for å velge mellom de GLP-1-analoger og DPP-4-inhibitorer, bør legen vurdere alternativer som for eksempel pasientens alder, tid fra første diagnose av diabetes, kroppsvekt, overholdes, og tilgjengeligheten av midler.

Det anbefales å bruke DPP-4 hemmere hos eldre på grunn av deres begrensede effekt på å senke blodsukkeret og en nøytral effekt på kaloriinntaket og dermed mindre negativ effekt på muskler og total protein kroppsvekt. Hos unge pasienter diagnostisert med type 2 diabetes mellitus, abdominal fedme og metabolske forstyrrelser, bør muligheten for behandling av GLP-1-analoger vurderes, noe som har en gunstig effekt på vekttap og forbedring av metabolsk profil. I tillegg er DPP-4-hemmere (i lave doser) trygge for behandling av pasienter med moderat til alvorlig nyreinsuffisiens, mens GLP-1-analoger er kontraindisert for disse pasientene.

Hva er DPP-4 hemmere?

Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) hemmere eller glyptiner tilhører en av de nye klassene av glukose-senkende legemidler for type 2 diabetes mellitus. Historien om deres opprinnelse kommer fra oppdagelsen av stoffer som normalt produseres i tarmene til en sunn person og regulerer glukosemetabolismen, blant annet gjennom produksjon av insulin og redusering av frigjøring av hormoner som øker blodglukosen. Dessuten lanseres denne prosessen bare hvis glukose kommer inn i kroppen. Disse stoffene kalles increchin. Imidlertid produseres inkretiner i utilstrekkelige mengder hos pasienter med diabetes mellitus type 2, og DPP-4 er et enzym som ødelegger svært raskt de inkretiner som mangler i kroppen. Inhibitorer (som betyr blokkere) av dette enzymet tillater ormene å jobbe i humant blod mye lenger og mer effektivt enn normalt.

Følgende legemidler fra denne gruppen er registrert i vårt land: sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin, linagliptin, gozogliptin. Legemidler er foreskrevet hovedsakelig 1 gang om dagen, med unntak av vildagliptin (foreskrevet 2 ganger daglig, morgen og kveld). Glyptiner har lav risiko for hypoglykemi og er løst selv hos pasienter med alvorlig nyresvikt.

Informasjonen som presenteres i materialet er ikke en medisinsk konsultasjon og kan ikke erstatte et besøk til legen.

Incretiner og inkretinmimetika (DPP4-hemmere og GLP1-agonister)

God dag, vanlige lesere og gjester på bloggen! I dag blir det en vanskelig artikkel om moderne medisiner som allerede er brukt av leger over hele verden.

Hva er incretiner og inkretiner, hvilke legemidler fra gruppen av dipeptidylpeptidase 4-hemmere og glukagonlignende peptid 1-agonister brukes til behandling av diabetes? I dag vil du lære hva disse lange og komplekse ordene betyr, og viktigst, hvordan du bruker kunnskapen som er oppnådd.

Denne artikkelen vil diskutere helt nye stoffer - analoger av glukagonlignende peptid 1 (GLP1) og dipeptidylpeptidase 4 (DPP4) blokkere. Disse stoffene ble oppfunnet i studier av inkretinhormoner - de som er direkte involvert i syntese av insulin og glukoseutnyttelse i blodet.

Rensing og behandling av type 2 diabetes

Til en begynnelse vil jeg fortelle deg hva inkretrene selv er, som de kalles kort. Incretiner er hormoner som produseres i mage-tarmkanalen som følge av inntak av mat, noe som øker insulinnivået i blodet. To hormoner, glukogonlignende peptid-1 (GLP-1) og gluk-avhengig insulinotropisk polypeptid (HIP), anses som inkretiner. HIP-reseptorene befinner seg på beta-cellene i bukspyttkjertelen, og GLP-1-reseptorer finnes i forskjellige organer, og i tillegg til stimulering av insulinproduksjon fører aktivering av GLP-1-reseptorer til andre effekter av dette hormonet.

Her er effektene som fremkommer som et resultat av arbeidet med GLP-1:

• Stimulering av insulinproduksjon av betaceller i bukspyttkjertelen.
• Undertrykking av glukagonproduksjon ved alvaceller i bukspyttkjertelen.
• Senket mage tømming.
• Redusert appetitt og økt følelse av fylde.
• Positiv effekt på kardiovaskulære og sentrale nervesystemer.

Hvis alt er klart med den første og ledende effekten: Det er mer insulin - mindre glukose, da med det andre vil det nok være vanskeligere for deg å finne ut det. Glukagon er et pankreas hormon produsert av alfa celler. Dette hormonet er det absolutt motsatte av insulin. Glukagon øker nivået av glukose i blodet ved å frigjøre det fra leveren. Ikke glem at i vår kropp i leveren og musklene er det store reserver av glukose som en energikilde, som er i form av glykogen. Ved å redusere produksjonen av glukagon reduserer incretiner ikke bare frigjøringen av glukose fra leveren, men øker også insulinsyntesen.

Hva er den positive effekten av å redusere gastrisk tømming i behandlingen av diabetes? Faktum er at hovedgruppen av matglukose absorberes fra tynntarmen. Derfor, hvis mat kommer inn i tarmene i små porsjoner, vil sukkeret i blodet stige sakte og uten plutselige hopp, noe som også er et stort pluss. Dette løser problemet med å øke glukosen etter å ha spist (postprandial glykemi).

Verdien av å redusere appetitten og øke følelsen av fylde i behandlingen av type 2 diabetes er generelt vanskelig å overvurdere. GLP-1 virker direkte på senterene av sult og mat i hypothalamus. Så dette er også et stort og fett pluss. En positiv effekt på hjertet og nervesystemet blir bare studert, og det er bare eksperimentelle modeller, men jeg er sikker på at vi i nær fremtid vil lære mer om disse effektene.

I tillegg til disse effektene ble det i eksperimenter vist at GLP-1 stimulerer regenerering og vekst av nye pankreasceller, og ødeleggelsen av betablokkeblokkene. Dette hormonet beskytter derfor bukspyttkjertelen mot utmattelse og øker massen av beta-celler.

Hva ville hindre oss fra å bruke disse hormonene som medisin? Disse ville være nesten perfekte medisiner, siden de ville være identiske med humane hormoner. Men vanskeligheten ligger i det faktum at GLP-1 og HIP er svært raskt ødelagt (GLP-1 om 2 minutter og HIP på 6 minutter) av enzymet type 4 dipeptidylpeptidase (DPP-4).

Men forskere har funnet en vei ut.

I dag er det to grupper medikamenter i verden som på en eller annen måte er relatert til inkrementer (siden GLP-1 har mer positive effekter enn GUI, var det økonomisk fordelaktig å jobbe med GLP-1).

1. Legemidler som etterligner virkningen av human GLP-1.
2. Legemidler som blokkerer virkningen av enzymet DPP-4, og dermed forlenger virkningen av sitt hormon.

til innhold

GLP-1-analoger i behandlingen av type 2 diabetes

For tiden på det russiske markedet er det to preparater av GLP-1-analoger - dette er Bayetta (exenatid) og Viktoza (liraglutide). Disse legemidlene er syntetiske analoger av human GLP-1, men bare handlingstiden er mye lenger. De har absolutt alle effektene av det humane hormonet, som jeg nevnte ovenfor. Dette er utvilsomt et pluss. Fordelene er nedgangen i kroppsvekt med et gjennomsnitt på 4 kg over 6-12 måneder. og en reduksjon i glykert hemoglobin med et gjennomsnitt på 0,8-1,8%. Hva er glykert hemoglobin og hvorfor du trenger å kontrollere det, kan du finne ut ved å lese artikkelen "Glykert hemoglobin: Hvordan donere?".

Ulempene er:

• Bare subkutan administrering, dvs. ingen tablettform.
• Konsentrasjonen av GLP-1 kan øke med 5 ganger, noe som øker risikoen for hypoglykemiske tilstander.
• Virkningene av GLP-1 øker bare, stoffet påvirker ikke ISP.
• I 30-40% kan bivirkninger observeres i form av kvalme, oppkast, men de er forbigående.

Byetta er tilgjengelig i engangspennpenner (lik insulinpennpennene) i en dose på 250 mcg per mg. Håndtakene kommer i 1,2 og 2,4 ml volumer. I en pakke - en penn. Begynn behandling av diabetes mellitus med en dose på 5 μg 2 ganger daglig i 1 måned for å forbedre toleransen, og deretter økes dosen til 10 μg 2 ganger daglig om nødvendig. Ytterligere doseøkning forbedrer ikke effekten av stoffet, men øker antall bivirkninger.

Injeksjon Baet gjør for en time før frokost og middag, det kan ikke gjøres etter et måltid. Hvis injeksjonen blir savnet, blir den neste gjort på planlagt tidspunkt. Injeksjonen administreres subkutant i lår, underliv eller skulder. Det kan ikke administreres intramuskulært eller intravenøst.

Oppbevar stoffet skal være i et mørkt, kaldt sted, det vil si på kjøleskapets dør, ikke tillate frysing. Sprøytepennen skal oppbevares i kjøleskapet hver gang etter injeksjonen. Etter 30 dager kasseres pennen med Baeta, selv om stoffet forblir i det, siden etter denne tiden er stoffet delvis ødelagt og har ikke den ønskede effekten. Ikke oppbevar det brukte legemidlet med en festet nål, dvs. etter hver bruk, må nålen skrues ut og kastes, og en ny må brukes før en ny injeksjon.

Byetta kan kombineres med andre hypoglykemiske midler. Hvis stoffet er kombinert med sulfonylurea-stoffer (manin, diabeton, etc.), bør dosen min reduseres for å unngå utvikling av hypoglykemi. Det er en egen artikkel om hypoglykemi, så jeg anbefaler å følge koblingen og studere hvis du ikke har gjort det. Hvis Byetta brukes sammen med metformin, endres dosene av metformin ikke, siden hypoglykemi i dette tilfellet er usannsynlig.

Viktoza er også tilgjengelig i sprøytepenner i en dose på 6 mg per 1 ml. Volumet på sprøytepennen er 3 ml. Solgt av 1, 2 eller 3 sprøytepenner i pakken. Oppbevaring og bruk av sprøytepennen er lik Baye. Behandling av diabetes med Viktozy utføres 1 gang per dag samtidig, som pasienten selv kan velge, uavhengig av måltidet. Legemidlet injiseres subkutant i lår, mage eller skulder. Det kan heller ikke brukes til intramuskulær og intravenøs administrering.

Den første dosen av Victoza er 0,6 mg per dag. Etter 1 uke kan du gradvis øke dosen til 1,2 mg. Maksimal dose er 1,8 mg, som kan startes etter 1 uke etter å ha økt dosen til 1,2 mg. Over denne dosen anbefales ikke legemidlet. I analogi med Baeta kan Viktozu brukes sammen med andre antidiabetika.

Og nå om det viktigste - om pris og tilgjengelighet for begge legemidler. Denne gruppen medikamenter er ikke inkludert i enten den føderale eller regionale listen over fordelaktige legemidler for behandling av pasienter med diabetes. Derfor vil disse stoffene måtte kjøpe for egne penger. Helt ærlig er disse stoffene ikke billige. Prisen avhenger av dosen av det administrerte legemidlet og på emballasjen. For eksempel inneholder 1,2 mg Byet 60 doser av legemidlet. Dette beløpet er nok i 1 måned. forutsatt at den foreskrevne daglige dosen er 5 mikrogram. I dette tilfellet vil stoffet koste deg i gjennomsnitt 4.600 rubler per måned. Hvis dette er Viktoza, da med en minimum daglig dose på 6 mg, vil legemidlet koste 3,400 rubler per måned.

DPP-4-hemmere i behandlingen av type 2 diabetes

Som nevnt ovenfor ødelegger enzymet dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) inkretinhormoner. Derfor bestemte forskerne seg for å blokkere dette enzymet, noe som resulterte i en forlenget fysiologisk effekt av egne hormoner. Et stort pluss av denne gruppen medikamenter er en økning i begge hormonene - GLP-1 og HIP, noe som forsterker effekten av stoffet. Et positivt punkt er også at økningen i disse hormonene forekommer i det fysiologiske området ikke mer enn 2 ganger, noe som helt eliminerer forekomsten av hypoglykemiske reaksjoner.

Et pluss kan også betraktes som metoden for administrering av disse legemidlene - disse er tablettpreparater, ikke injeksjoner. Det er praktisk talt ingen bivirkninger fra DPP-4-hemmere, siden hormoner øker innenfor fysiologiske grenser, som om de var i en sunn person. Ved bruk av inhibitorer, reduseres nivået av glykert hemoglobin med 0,5-1,8%. Men disse stoffene har nesten ingen effekt på kroppsvekt.

I dag på det russiske markedet er det tre legemidler - Galvus (vildagliptin), Januvia (sitagliptin), Ongliz (saxagliptin).

Januvia er det aller første stoffet i denne gruppen, som begynte å bli brukt først i USA og deretter rundt om i verden. Dette legemidlet kan brukes både i monoterapi og i kombinasjon med andre hypoglykemiske stoffer og til og med insulin. Januia blokkerer enzymet i 24 timer, begynner å virke innen 30 minutter etter inntak.

Tilgjengelig i tabletter i doser på 25, 50 og 100 mg. Den anbefalte dosen - 100 mg per dag (1 time per dag), kan tas uavhengig av måltidet. Ved nyreinsuffisiens reduseres dosen av legemidlet til 25 eller 50 mg.

Effekten av søknaden kan ses allerede i den første bruksmåneden, og både toast og postprandial blodsukker er redusert.

For enkelhetsbehandling av kombinasjonsbehandling frigjøres Yanuvia som et kombinasjonsmedikament med metformin - Janumet. Tilgjengelig i to doser: 50 mg Januvia + 500 mg Metformin og 50 mg Januvia + 1000 mg Metformin. I dette skjemaet tas tabletter 2 ganger om dagen.

Galvus er også medlem av DPP-4 inhibitor gruppen. Det er tatt uavhengig av måltidet. Den første dosen av Galvus er 50 mg 1 gang daglig. Hvis det er behov, økes dosen til 100 mg, men dosen fordeles 50 mg to ganger daglig.

Galvus brukes også i kombinasjon med andre hypoglykemiske midler. Derfor er det et slikt kombinert stoff, som Galvusmet, som også inkluderer metformin. Det er tabletter med 500, 850 og 1000 mg metformin, dosen av Galvus forblir 50 mg.

Som regel er kombinasjonen av legemidler foreskrevet for ineffektiviteten til monoterapi. I tilfelle av Galvusmet, er stoffet tatt 2 ganger om dagen. I kombinasjon med andre legemidler tas Galvus bare 1 gang daglig.

Ved liten nedsatt nyrefunksjon kan dosen av legemidlet ikke endres. Ved sammenligning av de to preparatene fra Januvia og Galvus ble det observert identiske endringer i glykert hemoglobin, postprandial glykemi (sukker etter måltid) og fastende glykemi.

Ongliza - den siste åpne legemiddelgruppen DPP-4 hemmere. Tilgjengelig i 2,5 og 5 mg tabletter. Det er tatt uavhengig av måltidet 1 gang per dag. Brukes også som en monoterapi, så vel som i kombinasjon med andre antidiabetika. Men så langt er det ingen kombinasjonsmedikament med metformin, som er gjort i tilfelle av Yanuvía eller Galvus.

Med mild nyreinsuffisiens er dosejustering ikke nødvendig, med moderate og alvorlige stadier reduseres dosen av legemidlet med 2 ganger. Sammenligning med Yanuvía og Galvus viste ingen åpenbare og signifikante forskjeller, enten i effektivitet eller i forekomsten av bivirkninger. Derfor er valget av stoffet avhengig av prisen og opplevelsen av legen med dette stoffet.

Disse stoffene er dessverre ikke inkludert i den føderale listen over fortrinnsrettede medisiner, men i enkelte regioner er det mulig å slippe ut disse stoffene til pasienter fra regionregistret på bekostning av det lokale budsjettet. Derfor må disse stoffene igjen kjøpe sine egne penger.

For prisen på disse stoffene er også ikke veldig forskjellige. For eksempel må behandlingen av diabetes mellitus Yanuviya i en dose på 100 mg du bruke gjennomsnittlig 2 200-2 400 rubler. En Galvus dose på 50 mg vil koste deg 800-900 rubler per måned. Ongliz 5 mg koster 1700 rubler per måned. Prisene er rent veiledende, hentet fra nettbutikker.

Til hvem er disse gruppene medikamenter foreskrevet? Forberedelser fra disse to gruppene kan foreskrives allerede ved debut av sykdommen, til de som har råd til det, selvsagt. Det er spesielt viktig for øyeblikket å opprettholde, og kanskje til og med øke bassenget av betaceller i bukspyttkjertelen, da vil diabetes bli godt kompensert i lang tid og vil ikke kreve utnevnelse av insulin.

Hvor mange legemidler som foreskrives samtidig for å oppdage diabetes mellitus, avhenger av nivået av glykert hemoglobin.

Jeg har alt. Det viste seg mye, jeg vet ikke engang om du vil mestre det. Men jeg vet at blant leserne er det folk som allerede mottar disse stoffene. Derfor appellerer jeg til deg med en forespørsel om å dele inntrykkene dine om medisinen. Jeg tror det vil være nyttig for de som fortsatt tenker på å bytte til en ny behandling for å finne ut.

Og husk at til tross for de mest effektive stoffene, spiller normalisering av ernæring i diabetes en ledende rolle i forbindelse med vanlig fysisk anstrengelse.

workshops

Kjære kolleger!
Sertifikatet til seminarets deltaker, som vil bli generert ved vellykket gjennomføring av testoppgaven din, vil angi kalenderen for din online deltakelse i seminaret.

Seminar "DPP-4 hemmere i behandlingen av type 2 diabetes: kliniske trekk ved linagliptin"

Forfatter: V. Fadeev - Dr. med. Sci., Instituttleder og direktør for Endocrinology Clinic i første Moskva State Medical University. IM Sechenov

Utført av: Republican Medical University

Visninger: 2 900

Dato: fra 06/25/2015 til 06/26/2015

Antall pasienter med type 2 diabetes mellitus (DM) vokser jevnt og har nesten nådd omfanget av epidemien, og forekomsten i hele verden fortsetter å vokse. Mikro- og makrovaskulære komplikasjoner av type 2 diabetes har en negativ effekt på pasientens kvalitet og lang levetid og er forbundet med betydelige kostnader for helsevesenet.

For tiden, i tillegg til å endre livsstilen, brukes ulike klasser av glukose-senkende legemidler til å senke nivået av glukose i blodet. I USA og europeiske land, anbefales metformin som et førstelinje stoff for behandling av pasienter med type 2 diabetes, på grunn av effektivitet og lav kostnad. Imidlertid er diabetes mellitus en progressiv sykdom, og over tid vil de fleste pasienter trenge flere stoffer for å oppnå tilstrekkelig glykemisk kontroll. Blant dem, i et nylig felles dekret fra American Diabetes Association og European Diabetes Association, ble følgende rettsmidler foreslått: sulfonylureapreparater, tiazolidindioner, dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) -hemmere, glugonlignende peptid-1-reseptoragonister (GLP-1) og insulin. Det er mulig å bruke forskjellige kombinasjoner av glukose-senkende midler, i dette tilfellet anbefales et individuelt utvalg av behandlingsregimet, og valget vil i stor grad bestemmes av faktorer som pasientpreferanser, tolerabilitet, administreringsfrekvens og kosthold for medisiner [5]. Bruken av en rekke glukose-senkende midler er derfor forbundet med risikoen for bivirkninger, spesielt hypoglykemi, vektøkning, ubehag fra mage-tarmkanalen og væskeretensjon, noe som kan begrense bruken på lang sikt [5]. Det bør bemerkes at bruken av en rekke glukosemessige legemidler er begrenset med nedsatt nyrefunksjon.

I tillegg er den patofysiologiske prosessen som ligger til grunn for utviklingen av diabetes mellitus ikke begrenset til insulinsekresjonssykdommer og insulinresistens. Ifølge DeFronzo R.D. (2009), i tillegg til muskelvev, lever og β-celler ("rulende triumvirat"), adipocytter (aktivering av lipolyse), mage-tarmkanalen (inkretinmangel eller motstand mot deres virkning) spiller en like viktig rolle i patogenesen av type 2 diabetes, Bukspyttkjertel α-celler (glukagon overproduksjon), nyrer (økt glukoseabsorbsjon) og hjerne (økt appetitt på grunn av ubalanse av nevrotransmittere mot insulinresistens). Generelt danner alle disse vevene og organene en "ondartet oktet", og fastsetter strengere krav til behandlingstaktikken for type 2 diabetes:

1) for korrigering av flere patofysiologiske forstyrrelser er det nødvendig å bruke en kombinasjon av legemiddelbehandling;

2) terapi bør rettes ikke bare ved å redusere glykert hemoglobin (HbA1c), men også ved alle kjente patogenetiske faktorer av type 2 diabetes;

3) behandling bør starte så tidlig som mulig for å forhindre eller bremse utviklingen av β-celle mangel, som allerede er observert på IGT-stadiet [8].

Klassisk dysfunksjon av bukspyttkjertelen i type 2 diabetes er fraværet av den første fasen av insulinsekresjon når den administreres intravenøst ​​eller oralt glukose. I tillegg observeres en reduksjon i p-celleresponsen som svar på andre sekretagoger (arginin, sekretin, etc.) hos pasienter med type 2-diabetes, undertrykkelse av den pulserende naturen av insulinsekresjon, reduksjon av maksimale sekresjonsreserver og overproduksjon av proinsulin. Til nå har ikke alle mekanismene i disse bruddene blitt avklart. Formentlig spiller den ledende rollen i utviklingen av funksjonelle og strukturelle endringer i β-celler av aldersfaktorer, arvelig predisponering, insulinresistens, lipo-, glukosetoksisitet, akkumulering av amyloid, effekten av proinflammatoriske cytokiner, nedsatt virkning av inkretiner.

Med alt dette i betraktning legger de store håpene til klinikere på fundamentalt nye antihyperglykemiske stoffer utviklet de siste årene, hvis virkningsmekanisme er nært knyttet til virkningen av inkretiner.

Syntese, sekresjon og biologiske effekter av inkretiner

Det har lenge blitt foreslått at stoffer som kan redusere blodsukkernivået, syntetiseres i mage-tarmkanalen (GIT). I 1906 viste B. Moore at stoffer utskilt fra tolvfingertarmen kan redusere konsentrasjonen av glukose i urinen. Disse stoffene ble kalt "incremens" (inkretin - INtestinal seCRETion av INsulin). Utviklingen av radioimmunologiske forskningsmetoder bekreftet hypotesen om eksistensen av et entero-insulært forhold. Som det viste seg, er insulinnivåene signifikant høyere med oral glukose enn ved intravenøs ("inkretin effekt"). Opptil 70% av insulin, produsert som svar på den muntlige glukosebelastningen, skyldes innflytelsen av inkretiner, hormoner, som produseres i mage-tarmkanalen under matfordøyelsessystemet. Det første identifiserte incretinet undertrykte sekresjonen av saltsyre i magesekken hos hunder, som danner grunnlaget for navnet sitt, det gastriske hemmende polypeptidet (GIP). Senere ble det funnet at GIP er i stand til å øke insulinutskillelsen hos både dyr og mennesker. Siden blokkasjonen av saltsyreproduksjon bare ble observert mot bakgrunnen av farmakologiske doser av hormonet, og virkningen av inkretiner mot den fysiologiske, ble GIP omdøpt til glukose-avhengig insulinotropisk polypeptid (HIP). For tiden brukes begge termene om hverandre.

I prosessen med eksperimenter med immunneutralisering av HIP ble det lagt merke til at inkretin-effekten, selv om den er noe redusert, ikke helt forsvinner. I tillegg til tross for normal innhold av HIP, etter reseksjon av ileum hos mennesker, er det en nedgang i insulinresponsen til oral administrasjon av glukose [4].

Oppdagelsen av det andre incretin, glukagonlignende peptid-1 (GLP-1), som er produktet av proglukagon-genet, har gitt et mer komplett bilde av mekanismer for regulering av postprandialinsulinutskillelse [16].

Proglukagon-genet uttrykkes av a-celler i bukspyttkjertelen, L-cellene i tynntarmen, samt nevronene i hjernestammen og hypothalamus. Hovedproduktet av dette genet, proglukagon, omfattende 160 aminosyrer, under påvirkning av prokonvertase 2 og prokonvertase 1/3, underkastes post-translasjonell vevsspesifikke behandling (figur 1). Som et resultat av spaltning av proglukagon i bukspyttkjertelen dannes glukagon, glycetin-relatert pankreaspeptid (GSPP), intermediært peptid-1 og hovedfragmentet av proglukagon. Behandling av proglukagon i L-celler i tarmen og hjernen fører til dannelsen av glukagonlignende peptider -1 og -2, glytintin, et intermediært peptid og oxyntomodulin [13].

Fig. 1. Post-translasjonell behandling av proglukagon i bukspyttkjertelen, tarmene og hjernen [J.J. Holst, 2007]

Glukagon er det viktigste kontrainsulinhormonet som regulerer glukoseproduksjonen i leveren ved å aktivere glykogenolyse og glukoneogenese og undertrykke glykolyse. Den fysiologiske rollen som glukagon er å sikre normal fastende glukose-homeostase og er mest tydelig i forhold til hypoglykemi. Hos pasienter med type 2 diabetes er nivået av hormonet vanligvis jevnt forhøyet.

Oxyntomodulin og glukagonlignende peptid-2 (GLP-2) undertrykker sekresjonen av saltsyre i magen og senker dens motilitet, øker glukoseutnyttelsen i tarmen, øker følelsen av fylde. I tillegg øker oksintomodulin aktiviteten til pankreas enzymer, er involvert i reguleringen av hjertefrekvensen. GLP-2 stimulerer proliferasjon av tarmceller og hjernenetroner, undertrykker apoptosen, og reduserer også benresorpsjonen.

Den fysiologiske betydningen av Glitzentin er ikke definitivt bestemt; Ifølge eksperimentelle data kan det ha en positiv effekt på tykktarmens trofisme hos gnagere. For tiden er ikke de biologiske virkningene av de intermediære peptidene -1, -2, glyken-assosiert pankreatisk peptid og hovedfragmentet av proglukagon spesifisert heller.

Glukagonlignende peptid-1, utskilt av L-celler i ileum og tyktarmen, utfører mange funksjoner i kroppen, hvorav det viktigste er å forbedre og opprettholde bukspyttkjertelenes sekretoriske funksjon. Hormonnivået hos pasienter med diabetes mellitus 2 er redusert, og en defekt i utskillelsen av GLP-1 er funnet hos pasienter med innledende manifestasjoner av type 2 diabetes og til og med hos pasienter med pre-diabetes (figur 2) [17].

Fig. 2. Redusert sekresjon av GLP-1 hos personer med nedsatt karbohydratmetabolisme [Toft-Niesen M.B. et al., 2001].

GLP-1-reseptorer som tilhører den G-proteinkoblede reseptorfamilien (sju transmembrane domener) er lokalisert på a-, p- og δ-cellene i øyene Langerhans, så vel som i lungene, hjerte, nyrer, hud og mage-tarmkanalen. hjernen.

Forholdet mellom hormonet i den aktive formen - GLP-17-36 eller GLP-17-37 er bare ca. to minutter, da det gjennomgår rask destruksjon med dannelsen av metabolitter GLP-19-36 og GLP-19-37 under virkningen av enzymet dipeptidylpeptidase-4 ( DPP-4). DPP-4 er tilstede i mange organer og vev, inkludert nyrer, lunger, lever, tarm, milt, bukspyttkjertel, binyrene, sentralnervesystemet. I tillegg til den membranbundne formen eksisterer DPP-4 også som et oppløselig protein som sirkulerer i blodet.

På grunn av inaktivering, i gjennomsnitt, bare 25% av de nylig utsatte aktive molekylene av glukagonlignende peptid-1 forlater mage-tarmkanalen, ytterligere 45-50% ødelegges i leveren. Dermed er bare 10-15% av intakte molekyler til stede i systemisk sirkulasjon (figur 3) [13].

Fig. 3. Sekresjon og inaktivering av glukagonlignende peptid-1 i mage-tarmkanalen [J.J. Holst, 2007]

Fordøyelig mat, rik på hovedsakelig fett og karbohydrater, er hovedstimuleringen for utskillelse av GLP-1. Produksjonen av hormonet kan øke både under påvirkning av blandede matvarer, og når de utsettes for sine individuelle komponenter - glukose og andre sukkerarter, fettsyrer, aminosyrer, fiber.

Som et resultat av samspillet mellom GLP-1 og reseptoren aktiveres adenylatsyklase og nivået av cyklisk adenosin-3 ', 5'-monofosfat (cAMP) øker, etterfulgt av en økning i aktiviteten av proteinkinase A (PKA) og metabolismeproteiner assosiert med cAMP (POAC). Dette fører igjen til økt insulinsekresjon gjennom følgende molekylære mekanismer:

1) blokkering av ATP-avhengige kaliumkanaler med etterfølgende depolarisering av cellemembranen;

2) en økning i det intracellulære innholdet av kalsiumioner på grunn av dets tilstrømning gjennom potensielle avhengige kalsiumkanaler;

3) blokkering av potensielle avhengige kaliumkanaler som er ansvarlige for repolariseringen av cellemembranen, hvilket følgelig fører til en økning i varighet av handlingspotensialet;

4) mobilisering av intracellulære kalsiumdepoter

5) stimulering av ATP-syntese i mitokondrier, som er ledsaget av: a) videre depolarisering av cellemembranen ved å blokkere ATP-avhengige kaliumkanaler, b) stimulering av eksocytose som inneholder insulingranuler;

6) En økning i klar for øyeblikkelig utskillelse av et basseng av insulinholdige granulater lokalisert i nærheten av cellemembranet ved å tiltrekke granuler fra reservebassenget, plassert i de dype delene av cytoplasmaen (figur 4) [12].

cAMP-cyklisk adenosin-3 ', 5'-monofosfat

PKA - proteinkinase A

POAC - metabolske proteiner assosiert med cAMP

Fig. 4. Mekanismen for økt insulinsekresjon under virkningen av glukagonlignende peptid-1 [J.J. Holst, J. Gromada, 2004]

Den insulinotrope aktiviteten til GLP-1 bestemmes av nivået av glykemi. Terskelen for virkningsstart er ca. 70 mg / dL, en klinisk signifikant økning i insulinutspresjon er bestemt ved en glukosekonsentrasjon på 110 mg / dl, mens sulfonylureapreparater kan forårsake depolarisering av cellemembranen selv ved lave glykemidverdier.

GLP-1 deltar i transkripsjonen av insulingenet, sikrer stabiliteten til m-RNA, og regulerer prosessen med insulinbiosyntese. GLP-1 supplerer således bestander av insulin i β-celler og forhindrer deres for tidlig uttømming. I tillegg øker GLP-1 ekspresjonen av type 2 glukosetransportører og heksokinase i β-celler, og derved gjenoppretter sensitiviteten for glukose [12].

Den viktigste egenskapen til GLP-1 er evnen til å undertrykke apoptose av β-celler, for å øke deres proliferasjon og neogenese fra stamceller i bukspyttkjertelen, som er bevist i eksperimentelle forhold. GLP-1 påvirker tilsynelatende veksten og differensieringen av ølceller, deres massebehandling primært ved å øke uttrykket av pankreato-duodenalt hjemme domenen til gen-1 (PDX-1 pankreatisk duodenal homeobox gen 1) som sikrer utviklingen av bukspyttkjertelen i embryonale perioden. PDX-1-mutasjoner ledsages av utvikling av bukspyttkjertelgenerese.

Et betydelig bidrag til reguleringen av karbohydratmetabolismen GLP-1 utføres også ved å undertrykke glukagon-sekresjon, noe som reduserer produksjonen av glukose i leveren. Sannsynligvis er effekten på produksjonen av glukagon formidlet av en økning i nivået av somatostatin under påvirkning av GLP-1, og bevis for en direkte hemmende effekt er for tiden utilstrekkelig.

Ved å virke på de avferente fibre i vagusnerven, reduserer glukagonlignende peptid-1 hastigheten til mage tømming, øker volumet og undertrykker sekresjonen av saltsyre. Dermed spiller hormonet rollen som ileo-intestinalt brems - en hemmende mekanisme, på grunn av hvilken de distale delene av tarmene regulerer totaltransport av næringsstoffer langs mage-tarmkanalen. Sakte hastigheten på mat evakuering bidrar til reduksjon av postprandial glykemi.

Innføringen av GLP-1 er ledsaget av undertrykkelse av appetitt og vekttap hos dyr og mennesker, noe som skyldes hormonets sentrale og perifere effekter.

Hos rotter fører sentral (intraventrikulær) administrasjon av GLP-1 til en doseavhengig reduksjon i mengden mat som inntas, denne effekten blokkeres ved bruk av GLP-1-reseptorantagonisten exendin 9-39. Den sentrale anorexigeniske virkningen oppnås på minst to nivåer: 1) interaksjonen av hormonet med dets reseptorer i de bueformede kjernene i hypothalamus bidrar til aktiveringen av neuroner som produserer proopiomelanokortin og kokain-amfetaminregulert transkript; 2) GLP-1-reseptorer, lokalisert i amygdala, er ansvarlige for utviklingen av symptomer på generell ulempe og et brudd på smakfølelser [16].

Hittil er det ikke helt klart hvordan appetitten minker når intravenøst ​​eller subkutant administrert glukagonlignende peptid-1 (denne effekten er tydelig sett hos friske frivillige, så vel som hos pasienter med fedme og type 2 diabetes). Den mest sannsynlige mekanismen er bremsing av gastrisk motilitet og en økning i volumet. På den annen side er GLP-1-molekyler i stand til å overvinne hemato-encephalisk barriere, og dermed er den direkte rolle hypotalamusbueformede kjerner i realiseringen av hormons anorexigeniske virkninger ikke helt utelukket selv ved sin perifere administrasjon.

Nylig publiserte rapporter om den fordelaktige effekten av GLP-1 på kardiovaskulærsystemet er bemerkelsesverdige. Hormonreseptorene finnes i myokardiet. Hos dyr under virkningen av GLP-1 er forbedring av venstre ventrikulær og systemisk hemodynamikk notert, området for eksperimentelt indusert iskemi reduseres. Intravenøs administrasjon av hormonet hos pasienter med type 2 diabetes fører til normalisering av endotelfunksjonen; hos pasienter med hjerteinfarkt - for å gjenopprette venstre ventrikulær funksjon, reduser perioden av sykehusinnleggelse og nosokomiel dødelighet.

Glukoseavhengig insulinotrop polypeptid

ISU syntetiseres og utskilles i enteroendokrine K-celler, hovedsakelig lokalisert i tolvfingertarmen 12 og proksimale jejunum. Den fysiologiske stimulatoren for sekresjon er fordøyelig mat rik på fett og karbohydrater. Den aktive formen av hormonet kollapser raskt under påvirkning av DPP-4, halveringstiden er ca. 7 minutter hos en sunn person og fem minutter hos pasienter med type 2 diabetes. Molekylære mekanismer på basis av hvilke HIP stimulerer insulinutspresjon i β-celler, ligner på glukagonlignende peptid-1 og inkluderer en økning i cAMP, blokkering av ATP-avhengige kaliumkanaler, økning i kalsiumioner og stimulering av eksocytose. Som GLP-1 øker det glukoseavhengige insulinotropiske polypeptidet proliferasjonen av β-celler og undertrykker apoptosen deres [16].

På samme tid, i motsetning til glukagonlignende peptid-1, påvirker HIP ikke sekresjonen av glukagon, gastrisk motilitet og matthet [4].

ISU-reseptorene er tilstede i hippocampus og olfaktoriske pærer. Formentlig er ISU involvert i spredning av stamceller fra de tilhørende delene av hjernen.

I adipocytter stimulerer hormonet syntesen og forestringen av frie fettsyrer, øker syntesen av lipoproteinlipase og hemmer glukagonstimulert lipolyse.

HIP-reseptorer finnes på osteoblaster og osteoklaster. Hos gnagere ble den hemmende effekten av hormonet på benresorpsjon notert. Hos mennesker har kortvarig administrasjon av hormonet ingen signifikant effekt på beinmetabolisme, det terapeutiske potensialet for kronisk bruk er ennå ikke undersøkt.

Molekylære mekanismer med inkretin effekt

Som allerede nevnt er insulinproduksjon som respons på en oral glukoselast betydelig høyere enn intravenøs administrering. Hvordan glukose i tarmens lumen i silyna sekretjon av inkretiner, ble det kjent bare i 2007 takket være Jang H.Js arbeid. og Margolskee R.F. et al.

En person er i stand til å skille mellom fem forskjellige typer smaker: søt, bitter, salt, sur og umami ("kjøtt", forårsaket av en rekke aminosyrer, spesielt mononatriumglutamat). Smak spiller en viktig rolle i å avgjøre om man skal godta mat eller ikke spise. Opplevelsen av smak beskytter kroppen mot potensielle giftstoffer og giftstoffer (bitter), bortskjemt mat (surt), bestemmer preferanse for høyt kalori (søtt), beriket med natrium (salt) og proteiner (umami) produkter.

Smaksgjenkjenningsfunksjoner utføres av reseptorer av sensoriske celler (smakreseptorer) - spesialiserte epitelceller med neuronlignende egenskaper, som ligger på smaksløkene på overflaten av tungen og myk gane. Innerveringen av smaksløkene utføres av ansikts- og vandrende nerver. For søte komponenter av signaltransduksjonskaskade begynner med aktiveringen av beslektet G-protein T1R2 T1R3 reseptorer danner en heterodimer. Nøkkelkomponenten i intracellulær signaltransduksjon er smakscellen G-protein gastducin (gustducin), som når den aktiveres, deles inn i tre underenheter: a-gastducin, Gβ3 og Gγ13. P- og y-underenhetene aktiverer fosfolipasen СP2 etterfulgt av stimulering av inositol-3-fosfat (IF3) og en økning i innholdet av intracellulært kalsium.

Utført de siste årene, har studier vist likheten av strukturen til smaksceller av tarm- og enteroendokrine celler i tarmen. Det viste seg at reseptoren T1R2 T1R3, erkjenner søt smak er en glukosesensor i tarmen, og sekresjon av GLP-1 og GIP mediert aktivering av G-protein som smaks gastdutsina inneholdes ikke bare i spesifikke celler i munnhulen, men i den enteroendocrine L- og R- P-celler. I eksperimentet var det i mus som ikke hadde gastducin-genet sammen med patologien til smaksanalysatoren, en markert reduksjon i sekresjonen av GLP-1 og de tilsvarende forstyrrelsene i karbohydratmetabolismen.

Gitt den hurtige inaktivering av GLP-1 under påvirkning av dipeptidylpeptidase-4, er det to tilnærminger til bruken av incretinveien for behandling av hyperglykemi hos personer med type 2 diabetes:

1) bruk av inkretinmimetika eller GLP-1 reseptoragonister resistent mot destruksjon av LGG-4 (for eksempel exenatid, lixisenatid og liraglutid);

2) bruk av DPP-4 hemmere, noe som øker plasmahalveringstiden i endogen GLP-1 (for eksempel sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin og linagliptin).

Som vist i en meta-analyse utført av Amori R.E. et al. (2007), til tross for forskjellene i administreringsmetode (subkutan eller oral), så vel som i konsentrasjonen av GLP-1, indusert ved utnevnelse av inkretinomimetika eller DPP-4-hemmere, er begge klasser av stoffer nesten ekvivalente med den sukkerreduserende effekten. Således er det mulig at en slik uttalt effekt av DPP-4-hemmere på funksjonen av øyeceller ikke bare er assosiert med aktiveringen av glukagonlignende peptid-1, men også andre substrater av dipeptidylpeptidase-4, inkludert HIP [2].

Inhibering av DPP-4-enzymet tillater å løse et antall problemer forbundet med bruk av GLP-1-analoger. Spesielt gjelder dette administrasjonsmåten (injeksjoner) og en slik uønsket bivirkning som kvalme [3].

Dipeptidyl peptidase-4 hemmere er en ekstremt lovende, aktivt utviklende klasse av glukose-senkende legemidler. Den første DPP-4-hemmeren i sin gruppe sitagliptin ble godkjent i 2006; Det ble fulgt av vildagliptin (i mange land siden 2007), saxagliptin (i 2009), alogliptin (i 2010 bare i Japan, fra 2013 rundt om i verden) og linagliptin (i 2011). Tenelagliptin, anagliptin og hemagliptin er i kliniske studier. Den unike virkemekanismen tillater bruk av narkotika i denne gruppen både i form av monoterapi og i kombinasjon med tradisjonelle midler. De er foreskrevet uavhengig av matinntaket, tolereres generelt godt, reduserer nivået av glykert hemoglobin med 0,5-1,06% som en del av monoterapi, er preget av lav risiko for hypoglykemiske tilstander og en potensielt beskyttende effekt på betaceller. Disse stoffene har en nøytral effekt på kroppsvekt, noe som er viktig fordi dens kontroll i type 2 diabetes - en andre (etter HbA1c) av parameteren av betydning [6, 9]. DPP-4-inhibitorer har flere fordeler sammenlignet med andre antidiabetiske midler og kan betraktes som en andre linjepreparater med ineffektivitet metformin. Men deres anvendelse i de tidlige stadier av sykdommen, i nærvær av kontraindikasjoner og / eller intoleranse overfor metformin bringer konkrete fordeler. Det bør bemerkes høy kardiovaskulær potensialet av DPP-4-inhibitorer som et medikament som sikrer effektiv glykemisk kontroll, og som har fordelaktige kardiovaskulære profil [3].

Ettersom antallet av DPP-4-inhibitorer i det farmasøytiske markedet og de potensielle farmakologiske forskjeller mellom de forskjellige medlemmer av gruppen er viktige ved valg av et medikament, best egnet for den spesielle pasient. Til tross for den generelle virkningsmekanismen utviser disse legemidlene betydelig strukturell heterogenitet, noe som kan føre til forskjellige farmakologiske egenskaper. På farmakokinetisk nivå har DPP-4-hemmere viktige forskjeller, blant annet når det gjelder halveringstid, systemisk eksponering, biotilgjengelighet, proteinbinding, metabolisme, tilstedeværelse av aktive metabolitter og utskillingsveier [7, 9]. Disse forskjellene kan være signifikante, spesielt hos pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon, samt når man vurderer kombinasjonsterapi. På farmakodynamisk nivå viser de tilgjengelige dataene en tilsvarende effekt av alle legemidler med hypoglykemisk effekt, både som monoterapi og i kombinasjon med andre grupper, en lignende nøytral effekt på kroppsvekt, og en sammenlignbar sikkerhets- og tolererbarhetsprofil.

Representanter for klassen DPP-4 inhibitorer er forskjellige i molekylær struktur, til tross for at alle er små i størrelse (figur 5).

Fig. 5. Kjemisk struktur av DPP-4-hemmere.

Som en terapeutisk klasse inkluderer DPP-4 inhibitorer en heterogen gruppe av forbindelser som likevel kan deles inn i de som etterligner dipeptidstrukturen av DPP-4-substrater og de som ikke er peptidomimetiske. Legemidler så som sitagliptin (opprettes basert på p-aminosyrer) og vildagliptin-, og saksagliptin, er nitril-holdige inhibitorer tilhører den første gruppen (peptidomimetiske inhibitorer av DPP-4), mens alogliptin (modifisert -pyrimidindion), og linagliptin (opprettet xantinbasert) er representanter for den andre gruppen (figur 5, tabell 2) [7].

Alle DPP-4 hemmere binder seg konkurrerende reversibelt til det aktive sentrum av enzymet, og viser høy affinitet for enzymet. Imidlertid er det forskjeller i måtene med interaksjon med enzymet. Sitagliptin, alogliptin og linagliptin danner en ikke-kovalent binding i det katalytiske sentrum av DPP-4, mens vildagliptin og saxagliptin binder til det aktive sentrum av enzymet via en kovalent binding. Kovalent binding fører til dannelsen av et vedvarende enzym-inhibitorkompleks, karakterisert ved en lav dissociationshastighet, som tillater inhibitoren å opprettholde aktiviteten selv etter at legemidlet er fjernet. Dette forklarer hvorfor vildagliptin og saxagliptin utøver sin effekt i lengre tid enn det kan antas på grunnlag av deres halveringstid [1, 7, 9].

Tabell 2. Kjemisk struktur, metabolisme og utskillelsesveier av DPP-4 inhibitorer [i henhold til C.F. Deacon, 2011].

Basert på p-aminosyrer

80% uendret)

Hydrolyse for å danne inaktive metabolitter (P450 uavhengig bane)

Renal (22% uendret, 55% som primære metabolitter)

Metabolisert i leveren for å danne aktive metabolitter (via P450 3A4 / 5

Renal (12 - 29% uendret, 21 - 52% som metabolitter)

Renal (> 70% uendret)

Basert på xanthin

Hepatisk (> 70% uendret, 80% over hele 24-timersperioden. Det skal imidlertid bemerkes at inhiberingen av plasma DPP-4 ble evaluert ex vivo (dvs. i plasmaprøver tatt etter at legemidlet ble tatt i vivo) og ble vanligvis ikke korrigert for prøvefortynningen produsert for analyse, derfor er den foreliggende inhibisjonshastigheten av DPP-4 in vivo trolig høyere enn de målte verdiene indikerer [7].

Tabell 3. Halveringstid, dosering og effekt av inhibering av dipeptidylpeptidase (DPP-4) [i henhold til C.F. Deacon, 2011]

97%; > 80% etter 24 timers administrering

50 mg 2 ganger daglig

95%; > 80% etter 12 timers administrering

2 - 4 (uendret), 3-7 (metabolitter)

70% etter 24 timers inntak

75% etter 24 timers administrering

70% etter 24 timers inntak

* DPP-4-aktivitet ble målt i plasma ex vivo, ble ikke justert for fortynning av prøvene i analysen.

DPP-4 er et medlem av proteasefamilien, hvorav to (DPP-8 og 9) i flere studier (men ikke alle), preklinisk toksisitet og undertrykkelse av T-celleaktivering og proliferasjon ble notert. For å minimere eventuelle potensielle bivirkninger, bør inhibitorer beregnet for terapeutisk bruk også vurderes i denne sammenheng (Tabell 4). Således kan sitagliptin og alogliptin beskrives som svært selektive; De demonstrerte i det vesentlige ikke in vitro inhiberende aktivitet mot andre medlemmer av dipeptidylpeptidasefamilien. Vildagliptin og saxagliptin er mindre selektive for inhibering av DPP-8/9 in vitro, selv om denne verdien er in vivo forblir kontroversiell fordi DPP-8/9 er intracellulært lokalisert. Linagliptin, som er svært selektiv for DPP-8/9, er mindre selektivt for fibroblast-aktiverende protein-a (FAP-a) / seprase. FAP-α er et intracellulært enzym som vanligvis er tilstede i normalt voksent vev (selv om det uttrykkes i stromale fibroblaster og øker under vevsmodellering). Graden av inhibering av FAP-a in vivo ved terapeutiske doser linagliptin hos mennesker er imidlertid ikke blitt beskrevet [7, 9].

Ingen av inhibitorene har noen signifikant hemmende aktivitet mot CYP-enzymsystemet.₄₅₀ [3, 6].

Tabell 4. In vitro selektivitet av DPP-4 inhibitorer (multiple selektivitet for DPP-4 vs andre enzymer) [i henhold til C.F. Deacon, 2011]

QPP-inaktiv celle-prolin dipeptidase;

PEP-prolyl endopeptidase;

FAP-a - fibroblast-aktiverende protein-a

Alle DPP-4-hemmere finnes i oral form og absorberes raskt, med signifikant hemming av plasma DPP-4 observert innen 5 minutter etter inntak. Oral biotilgjengelighet hos mennesker er generelt høy (

87% for sitagliptin,

85% for vildagliptin og

67% for saxagliptin), men for linagliptin er det litt lavere (

Dataene viser at fordelingen av forskjellige inhibitorer hos mennesker er større enn total mengde væske (

70 l for vildagliptin, 198 l for sitagliptin, 300 l for alogliptin, 2,7 l / kg for saxagliptin og

1100 l for linagliptin), noe som tyder på at disse forbindelsene er bredt fordelt i kroppsvev. Selv om deres kjemiske struktur antyder en liten sannsynlighet for at de fritt vil trenge inn i cellemembranen, er det ikke nok informasjon for sitagliptin, alogliptin og linagliptin om de virkelig krysser cellemembranen eller ikke. Gjennomtrengligheten av den indre membranen for saxagliptin er svært lav, og hverken selve stoffet eller dets hovedmetabolitt (BMS-510849) er kjente substrater for cellulære transportører (inkludert P-glykoprotein av multidrugresistens, Pgp). Det er indirekte bevis på at vildagliptin er i stand til å krysse cellemembranen. Det ble rapportert at vildagliptin under svært høye doser (> 600 ganger humant nivå) undertrykker DPP-8/9 in vivo hos rotter. Siden DPP-8/9 er lokalisert i cytosolen, kan det antas at vildagliptin har tilgang til det intracellulære rommet, men det er uklart om dette skjer hos mennesker ved terapeutiske doser [9].

I plasma viser de fleste inhibitorer lav reversibel proteinbinding (38% for sitagliptin, 10% for vildagliptin og bare litt for saxagliptin). I motsetning til dette er linagliptin aktivt forbundet med plasmaproteiner avhengig av konsentrasjonen, og det ble beregnet at mesteparten av legemidlet i den terapeutiske dosen (5 mg) er i proteinrelatert form (primært DPP-4) [15].

Figur 6. Konsentrasjoner av fritt sirkulerende hemmere av DPP-4.

Den lave konsentrasjonen av stoffet i sin frie form, kombinert med høy selektivitet for DPP-4, tillater ikke-mål-påvirkning. * - Beregnet verdi for saxagliptin er undervurdert, siden effekten av den viktigste aktive metabolitten i plasma er 2-7 ganger høyere enn for den opprinnelige substansen [15].

Prækliniske studier har vist at de høyeste konsentrasjonene av legemidler ble funnet i tarmen, nyrene og leveren, som også er vevene med høyest DPP-4-ekspresjon. Tilgjengelig informasjon indikerer at svært lave nivåer av inhibitorer finnes i hjernen (saxagliptin og dets hovedmetabolitt, vildagliptin og linagliptin), noe som tyder på at disse forbindelsene ikke kan krysse blod-hjernebarrieren. Likevel viste det seg at de fritt krysser morkaken (saxagliptin, vildagliptin og sitagliptin) [7, 9].

Sitagliptin, alogliptin og linagliptin gjennomgår ikke signifikant in vivo metabolisme hos mennesker; ca 80% av dosen utskilles uendret som utgangsforbindelse (tabell 2). For sitagliptin fører begrenset metabolisme til dannelsen av seks metabolitter i spormengder (hver står for mindre enn 1% til 7% av plasmamaterialet assosiert med sitagliptin), og in vitro-studier indikerer at CYP3A4 er det viktigste enzymet som er ansvarlig for dette, med mindre bidrag fra CYP2C8. Tre av disse metabolittene (M1, M2 og M5) er aktive, men har ingen signifikant effekt på sitagliptins farmakodynamiske profil på grunn av kombinasjonen av lav plasmakonsentrasjon og lav affinitet for DPP-4. For alogliptin er foreldremolekylet> 80% plasmabundet materiale, og to små metabolitter, N-demetylert (aktivt) og N-acetylert (inaktivt) alogliptin ble identifisert, henholdsvis under 1% og ca. 5%. I tilfelle linagliptin er utgangsforbindelsen ca. 70% av det plasma-relaterte materialet, mens hovedmetabolitten (CD 1790, S-3-hydroksypiperidinylderivat av linagliptin) er ca. 18% av mengden av utgangsmaterialet. Dannelsen av CD1790, som er farmakologisk inaktiv, er avhengig av CYP3A4. I tillegg ble det identifisert syv små metabolitter (hver fra 0,3 til 10 000 pasienter med en varighet på mer enn 2 år) fra kliniske studier av sitagliptin og vildagliptin, noe som ikke viste økt risiko for urinveisinfeksjoner, respiratoriske infeksjoner eller hodepine, samt økt risiko Andre uønskede effekter sammenlignet med placebo og sammenligningsdroger. En nylig diskusjon om den potensielle koblingen mellom glukose-senkende legemidler og kreft- eller benfrakturer ser ikke ut til å utvide til DPP-4-hemmere, siden det ikke er noe bevis for dette i sikkerhetstester [7, 9]. Kardiovaskulær sikkerhet for nye stoffer, inkludert glukose-senkende legemidler, er også i fokus, og det er påkrevd at det ikke foreligger økt kardiovaskulær risiko for nye legemidler. En retrospektiv analyse av disse kliniske studiene viste ingen økning i kardiovaskulær risiko for alle legemidler fra gruppen DPP-4-hemmere, men store prospektive studier designet spesielt for å vurdere effekten av disse legemidlene på kardiovaskulære utfall er fortsatt på gang. Dermed forventes de endelige resultatene av Carmelina (en placebokontrollert studie på kardiovaskulær sikkerhet og nyreutslag behandlet med linagliptinbehandling) og Carolina (direkte sammenligning av linagliptin og glimepirid for kardiovaskulære utfall) i 2017-2018. Det diskuteres også aktivt om inkretin-rettet behandling, inkludert bruk av DPP-4-hemmere, er forbundet med økt risiko for pankreatitt. Hittil er det ikke mottatt bekreftelse på grunnlag av generaliserte sikkerhetsanalyser og retrospektive analyser av store databaser for offentlig helse. Imidlertid er det nødvendig med langsiktig observasjon og årvåkenhet for å bekrefte disse resultatene.

Bruk i spesielle kliniske situasjoner

Kronisk nyresykdom (CKD) bidrar til økt risiko for hypoglykemiske tilstander på grunn av redusert kreatininclearance og enkelte glukose-senkende legemidler, samt nedsatt nyre-glukoneogenese, noe som krever en reduksjon av glukose-senkningsterapi for å minimere slike risikoer.

Siden majoriteten av de beskrevne DPP-4-hemmere utskilles gjennom nyrene, forventes det at deres nyrefunksjon kan påvirke deres farmakokinetiske profil [6, 7]. I lys av dette øker konsentrasjonen av DPP-4 hemmere i plasma proporsjonalt til graden av nyresvikt. Basert på studier som ble utført, ble sitagliptin, vildagliptin og saxagliptin godkjent for bruk hos pasienter med mild reduksjon i nyrefunksjonen (kreatininclearance 50-80 ml / min) uten å endre dosen hvis indikert. Sitagliptin og saxagliptin kan administreres til pasienter med moderat og alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 30-50 ml / min og 3N)

Eldre pasienter

Ved behandling av diabetes hos eldre pasienter er det nødvendig å administrere glukose-senkende legemidler med minimal risiko for hypoglykemi. I tillegg er det nødvendig med nøye overvåking av nyrefunksjonen, siden det vanlige nivået av blodkreatinin kombineres ofte med en reduksjon i kreatininclearance (lav GFR). I denne sammenheng er glukose-senkende medikamenter sikrere med minimal utskillelse gjennom nyrene, med metabolitter som hovedsakelig utskilles hovedsakelig med galle gjennom fordøyelseskanalen. Resultatene fra 7 placebokontrollerte kliniske studier av fase III viste at linagliptin er effektivt, godt tolerert, bidrar til å oppnå individuelle mål for terapi, og lar deg også kontrollere risikoen for hypoglykemiske tilstander hos eldre pasienter med type 2-diabetes [15].

DPP-4 hemmere siden deres utseende har klart å okkupere et sterkt sted i en rekke stoffer for behandling av type 2 diabetes. Lav risiko for hypoglykemi, mangel på påvirkning på kroppsvekt og fravær av bivirkninger fra mage-tarmkanalen skiller denne klassen fra andre orale antidiabetika. Forskjeller mellom glyptiner er relatert til deres kjemiske struktur, evne til å hemme DPP-4, deres virkningsvarighet, metabolisme og eliminering. Samtidig viser dataene til dags dato sin identitet når det gjelder sukkerreduserende aktivitet, sikkerhet og toleranse. Glyptiner kan foreskrives til pasienter med nylig diagnostisert type 2 diabetes, med dårlig toleranse eller kontraindikasjoner til utnevnelse av biguanider, samt i kombinasjon med andre orale hypoglykemiske midler. Linagliptin er en DPP-4-hemmere med påvist effektivitet og en høy sikkerhetsprofil. På grunn av den unike farmakologiske profilen kan linagliptin brukes til pasienter med nyre- eller leverinsuffisiens av varierende alvorlighetsgraden uten å kreve dosejustering. I tillegg gir god toleranse, en praktisk dose og dosering, lav risiko for hypoglykemi, ingen negativ effekt på risikoen for å utvikle kardiovaskulære sykdommer, at linagliptin er et stoff av valg i et bredt utvalg av pasienter med type 2 diabetes, inkludert eldre.

referanser:

1. Shestakova E.A., Galstyan G.R. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitorer: en komparativ analyse av gruppens representanter // Endokrinologiproblemer. 2012; 1: 61-66.

2. Amori R.E., Lau J., Pittas A.G. Type 2 diabetes: JAMA 2007; 298: 194-206.

3. Aroda VR, Henry RR, Han J et al. Virkning av GLP-1 reseptoragonister og DPP-4-hemmere: meta-analyse og systematisk gjennomgang // Clin Ther 2012; 34 (6): 1247-1258.

4. Baggio L.L., Drucker D.J. Biologi av incretiner: GLP-1 og GIP // Gastroenterology 2007; 132: 2131-57.

5. Bailey T. Alternativer for ADA / EASD-setningen og AACE / ACE-algoritmen // Am J Med 2013; 126: S10-20

6. Cox ME, Rowell J, Corsino L, Green JB. Dipeptidyl peptidase-4 hemmere i diabetes: sikkerhet, toleranse og effekt // Drug Health Patient Saf 2010; 2: 7-19

7. Deacon CF. Dipeptidyl peptidase-4 hemmere i behandling av type 2 diabetes: en sammenlignende gjennomgang // Diabetes Obes Metab 2012: 13 (1): 7-18.

8. DeFronzo R.A. Fra triumviratet til den ondskapsfulle oktetten: en diabetes mellitus // diabetes 2009; 58 (4): 773-95.

9. Golightly LK, Drayna CC, McDermott MT. Sammenligning av klinisk farmakokinetikk for dipeptidylpeptidase-4 hemmere // Clin Pharmacokinet. 2012; 51 (8): 501-14.

10. Graefe-Mody U, Friedrich C, Port A et al. Effekt av nedsatt nyrefunksjon på farmakokinetikken til dipeptidylpeptidase-4-inhibitor linagliptin // Diabetes Obes Metab. i 2011; 13 (10): 939-46.

11. Grave-Mody U, Rose P, Retlich S et al. Farmakokinetikken til linagliptin hos personer med nedsatt leverfunksjon // Br J Clin Pharmacol. 2012; 74 (1): 75-85.

12. Holst J.J., Gromada J. Rolle av inkretinhormoner hos diabetiske og nondiabetiske mennesker // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2004; 287: 199-206.

13. Holst J.J. Fysiologien av glukagonlignende peptid-1 // Physiol. Rev. 2007; 87: 1409-39.

14. McGill JB, Sloan L, Newman J et al. Diabetes og alvorlig nedsatt nyrefunksjon: En 1-årig, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie // Diabetes Care 2013; 36 (2): 237-244 /

15. Schernthaner G, Barnett AH, Patel S et al. Sikkerhet og effekt av dipeptidylpeptidase-4-inhibitoren linagliptin hos eldre pasienter med type 2 diabetes: omfattende diabetes obes Metab 2014; 16 (11): 1078-86.

16. Seino Y, Fukushima M, Yabe D. GIP og GLP-1, de to incretinhormonene: likheter og forskjeller // J Diabetes Investig 2010; 1: 8-23.