Sulfonylurea-legemidler til behandling av diabetes

  • Hypoglykemi

Sulfonylurea er et oralt glukosesenkende legemiddel avledet fra sulfamid og brukes til å behandle type 2 diabetes. Virkningen av sulfonylurea-medikamenter er basert på stimulering av isceller (beta-celler) i bukspyttkjertelen, noe som fører til frigjøring av insulin.

Sulfonylurea-medikamenter innbefatter klorpropamid, tolazamid (syn. Tolinaze), glibenklamid (syn. Amaryl, antibet, apogliburid, betanaz, genglib, gilemal, glemaz, glibamid, glibenklamid Teva, glyburid, glidanil, glimistada, glizitol, glyukobene, Daon, DIANTA, maniglid, maninil, euglikon), tolbutamid, glimepiride (syn. glimepirid-Teva, meglimid), gliklazid (syn. glidiab, diabeton CF diabinaks, diabrezid, predian, reklid), glipizid (syn. antidiab, glibenez, glibenez mate minidab, movogleken).

Virkningsmekanismen av sulfonylurea-derivater.

1. Det stimulerer pankreatiske beta-celler (som har insulinnivåer, gir rask dannelse og sekresjon av insulin) og øke deres følsomhet for glukose.

2. forsterke insulinvirkning for å hemme insulinase aktivitet (enzym spalter insulin) svekket insulin forbindelse med proteiner, redusere insulin bindende antistoffer.

3. Øk følsomheten til reseptorer av muskel og fettvev mot insulin, øk mengden insulinreseptorer på vævens membraner.

4. Forbedre glukoseutnyttelsen i muskler og leveren ved å potensere endogent insulin.

5. De hemmer frigjøringen av glukose fra leveren, hemmer glukoneogenese (dannelsen av glukose i kroppen fra proteiner, fettstoffer og andre ikke-karbohydratstoffer), ketose (forhøyede nivåer av ketonlegemer) i leveren.

6. fettvev inhiberer lipolyse (nedbryting av fett), aktiviteten av produktet triglycerid lipase (et enzym som bryter ned triglyserider til glyserol og frie fettsyrer), forbedre opptak og oksidasjon av glukose.

7. Inhibit aktiviteten til alfa-celler av øyene av Langerhans (alfa-celler utskiller glukagon, en insulinantagonist).

8. Undertrykk somatostatinsekresjon (somatostatin hemmer insulinutspresjon).

9. Øk plasmanivået av sink, jern, magnesium.

Legemidler som øker eller hemmer den hypoglykemiske effekten av sulfonylurea-legemidler.

Styrk sukkerreduserende virkning.

Allopurinol, anabole hormoner, antikoagulanter (kumarin), sulfapreparater, salisylater, tetracykliner, beta-blokkere, MAO-blokkere, bezafibrat, cimetidin, cyklofosfamid, kloramfenikol, fenfluramin, fenylbutazon, ethionamide, trometamol.

Hindre hypoglykemisk effekt.

  • Nikotinsyre og dets derivater, saluretika (tiazider), avføringsmidler,
  • indometacin, skjoldbruskhormoner, glukokortikoider, sympatomimetika,
  • barbiturater, østrogener, klorpromazin, diazoksid, acetazolamid, rifampicin,
  • isoniazid, hormonelle prevensjonsmidler, litiumsalter, kalsiumkanalblokkere.

Indikasjoner for administrasjon av sulfonylurea legemidler.

Type 2 diabetes med følgende forhold:

  • - Normal eller økt kroppsvekt av pasienten;
  • - Manglende evne til å oppnå kompensasjon for sykdommen med bare en diett
  • - Sykdomsvarighet opp til 15 år.

Sulfonylurea-virkningsmekanisme

Sulfonylurea-derivater (PSM) har den mest utprøvde hypoglykemiske effekten blant alle orale hypoglykemiske midler.

I dag er det mer enn 20 forskjellige sulfonylurea-derivater i verden.

Sulfonylurea-derivater av første generasjon (karbutamid, tolbutamid, klorpropamid, tolazamid) og andre generasjon (glykyvidon, gliclazid, glybenklamid, glipizid, glimepirid) isoleres.

Derivater av den første generasjon sulfonylurea er praktisk talt ikke brukt for tiden siden, siden Andre generasjons sulfonylurea-derivater er overlegne i deres hypoglykemiske effekter og samtidig mindre sannsynlig å forårsake bivirkninger.

Virkningsmekanismen av sulfonylurea-derivater er forbundet med deres effekt på pankreas-p-celler. Når β-celle sulfonylurea-reseptorer aktiveres, blir ATP-avhengige K + -kanaler lukket og p-cellemembraner depolariseres. På grunn av depolariseringen av cellemembraner oppstår åpningen av Ca + -kanaler, og kalsiumioner begynner å gå inn i p-cellene. Resultatet er frigjøring av insulin fra intracellulære granulater og frigjøring av insulin i blodet.

Følgelig øker sulfonylureendivatene følsomheten til β-celler til blodsukker, slik at deres bruk bare er begrunnet hos pasienter med fungerende β-celler. Med en riktig valgt inntaksmodus oppstår hoveddelen av den stimulerte insulinutløsningen etter et måltid når blodglukosenivået naturlig stiger. Glibenclamid har den høyeste affiniteten for ATP-avhengige K + -kanaler av β-celler, og har derfor den mest uttalt sukkersenkende effekt blant alle sulfonylurea-derivater.

Ekstrapankreatiske effekter av sulfonylurea-derivater har ikke mye klinisk betydning, siden de ikke spiller en betydelig rolle i terapeutiske effekter av legemidler i denne gruppen. Det skal imidlertid bemerkes at noen sulfonylurea-derivater (spesielt glimepirid) øker antall insulinreseptorer og glukosetransportere i muskel- og fettvev, noe som reduserer insulinresistensen. Det er tegn på at sulfonylurea-derivater stimulerer frigjøring av somatostatin, slik at de i noen grad hemmer sekresjonen av glukagon.

Sulfonylurea-derivater absorberes godt i mage-tarmkanalen, men samtidig inntak av mat eller alvorlig hyperglykemi hos en pasient kan redusere absorpsjonshastigheten. Dette skyldes det faktum at under hyperglykemi er motorfunksjonen i mage-tarmkanalen hemmet, noe som fører til at absorpsjonen av mange stoffer blir forstyrret. For å unngå blanding med mat, anbefales det vanligvis å ta medisiner 30 minutter før måltider.

Glibenklamid har den laveste biotilgjengelighetsindeksen blant alle sulfonylurea-derivater, derfor har den såkalte mikroniserte formen, som har forbedrede farmakokinetiske parametre, blitt utviklet relativt nylig.

I blodet er de fleste sulfonylurea-derivatene bundet til plasmaproteiner (90-99%). Effekten av denne gruppen medikamenter starter vanligvis 2-3 timer etter administrering (mikronisert form av glibenklamid - 1 time).

Til tross for kort halveringstid er virkningsvarigheten av sulfonylurea-derivater betydelig lenger, så de fleste medisiner tas 1-2 ganger om dagen. På den ene side skyldes dette at tendensen av sulfonylurea-derivater til å distribuere og kumulere i kroppen, og på den annen side, til dannelsen av aktive metabolitter. Glipizid er avledet noe raskere enn de andre sulfonylurea-derivatene, så det må tas 3-4 ganger om dagen, og derfor har den nye formen blitt utviklet - vedvarende frigivelse. Den har en osmotisk membran som gjennomsyrer væsken inne i tabletten med gradvis frigjøring av den aktive substansen. Denne form for glipisid kalles gastrointestinal terapeutisk system (GITS), det må bare tas 1 gang per dag.

Alle sulfonylurea derivater metaboliseres i leveren, noen ganger med dannelsen av aktive metabolitter (glibenklamid, glimepirid). Utskillelsen av legemidler fra denne gruppen utføres vanligvis gjennom nyrene med urin, men glycidon er 95% utskilt i galgen gjennom tarmene. Derfor, hvis en pasient har nyresvikt fra alle sulfonylurea-derivater, er dette stoffet å foretrekke.

Tabell. Noen farmakokinetiske parametere av legemidler som øker insulinsekresjonen

Til tross for forekomsten av hyperinsulinemi hos de fleste pasienter med diabetes mellitus type 2, er det ikke nok å overvinne den eksisterende insulinresistensen av eget insulin, og det er nødvendig å øke konsentrasjonen av hormonet i blodet med narkotika. God kompensasjon av diabetes med sulfonylurea-derivater forhindrer og bremser utviklingen av sent komplikasjoner av sykdommen.

Sulfonylurea-derivater har den mest utprøvde hypoglykemiske effekten blant alle orale hypoglykemiske midler: monoterapi med rusmidler i denne gruppen reduserer nivået av glykert hemoglobin (fraksjon A 1 c ) (HbA 1 c ) med 1,5-2%. Den relative terapeutiske effekten av andregenerasjonssulfonylurea-derivatene er minst 100 ganger høyere sammenlignet med preparater av denne førstegenerasjonsgruppe, derfor er sistnevnte sjelden brukt nå. Behandling med sulfonylurea-derivater anbefales å starte med svakere legemidler (for eksempel med gliclazid eller glimepirid), og hvis de er ineffektive, bytt til sterkere (glibenklamid).

Andre generasjons sulfonylurea-derivater foreskrives, med utgangspunkt i minimumsdosene, og om nødvendig økes dosen gradvis (med et intervall på 1-2 uker). Eldre pasienter bør bruke narkotika med kortest varighet, gitt den høye risikoen for hypoglykemiske tilstander i denne pasientkategori.

Sulfonylurea-derivater kan brukes både som monoterapi og i kombinasjon med andre orale hypoglykemiske midler eller insulin. Det bør huskes at utnevnelsen av to derivater av sulfonylurea samtidig er uakseptabel. Monoterapi med legemidler i denne gruppen er indisert for å kompensere for sykdommen hos pasienter med type 2 diabetes mellitus med normal kroppsvekt og redusert nivå av C-peptid. Over tid kan kompensasjon av hyperglykemi mot sulfonylurea-derivater hos disse pasientene forverres på grunn av utviklingen av absolutt insulinmangel (med en progressiv reduksjon i kroppsvekt, acetonuri, ketoacidose, en signifikant reduksjon i plasma C-peptid). En mulig forklaring er at pasienten har diabetes LADA. Med ekte insulinmangel er formålet med denne eller det aktuelle insulinbehandlingstimen vist. Den kombinerte bruken av sulfonylurea-derivater og insulin hos pasienter med type 2-diabetes viste ikke en fordel ved å kontrollere sykdommen sammenlignet med insulin monoterapi.

Som kombinasjonsterapi er sulfonylurea-derivater og metformin oftest foreskrevet - vanligvis er overvektige pasienter som ikke har hatt suksess med monoterapi med metformin. Ved oppnåelse av resistent kompensasjon av en sykdom er det nødvendig å prøve å senke en dose derivater av sulfonylurea og å gå tilbake til monoterapi med metformin. Det er nødvendig å unngå å foreskrive for høye doser sulfonylureendivater, siden risikoen for å utvikle hypoglykemiske forhold øker, og på den annen side fører konstant stimulering av β-celler til utmattelsen. Medikamentinducert vedvarende hyperinsulinemi øker kun perifer insulinresistens - med andre ord dannes motstand mot sulfonylurea-derivater. Deretter må du overføre pasienten til insulinbehandling. Noen ganger er dette et midlertidig mål, og etter noen måneder, når følsomheten til pankreasene til bukspyttkjertelen til sulfonylurea-derivater gjenopprettes, kan du prøve å gradvis erstatte insulin med dem. Med ineffektiviteten av kombinasjonen av legemidler i denne gruppen med metformin, eller hvis det er kontraindikasjoner for utnevnelsen av metformin, kan du bruke en kombinasjon av sulfonylurea-derivater med tiazolidindion.

Klorpropamid kan være effektiv hos en rekke pasienter med delvis diabetes insipidus, spesielt i kombinasjon med diabetes mellitus. Som regel anbefales klorpropamid å brukes i doser på 250-500 mg 1 p / dag.

Sulfonylurea-derivater tolereres vanligvis godt av pasienter.

Den hyppigste bivirkningen av legemidler av den beskrevne gruppen (spesielt langtidsvirkende stoffer som klorpropamid og glibenklamid) er hypoglykemi. Risikoen for å utvikle alvorlig hypoglykemi er ikke mer enn 1-3% for andregenerasjonssulfonylurea-derivater. Det er betydelig høyere hos eldre, noe som forklares av større forekomst i denne alderen av faktorer som utløser hypoglykemi. Slike faktorer inkluderer nyresvikt (fører til kumulering av sulfonylurea-derivater), leversvikt (metabolisk nedbrytning av sulfonylurea-derivater, reduksjon av glukoneogenese), inntak av visse medisiner, små mengder mat, alkoholforbruk og sporadisk inntak av et stort antall tabletter. I tillegg bør det tas hensyn til at med alder, i noen pasienter reduserer kroppsvekten og opprettholder bruken av sulfonylurea-derivater i samme dose kan føre til hypoglykemi. Behandling av hypoglykemi forårsaket av legemidler av den beskrevne gruppe utføres ved intravenøs administrering av glukoseoppløsning; Med tanke på den lange virkningsperioden for sulfonylurea-derivater, kan gjentatte administreringer være nødvendige innen 24-48 timer.

Men oftere i nærvær av sulfonylurea-derivater, er det en økning i kroppsvekt på grunn av utskillelsen av endogent insulin. Vektøkning kan unngås ved å følge en diett med lavt kaloriinnhold.

Sulfonylurea-derivater blokkerer ATP-avhengige K + -kanaler i myokard- og koronarbeholderne, og forstyrrer dermed dilatasjonen av karene, forverring av venstre ventrikulær funksjon og som et resultat dannes et stort område av nekrose. Derfor, når en pasient utvikler kardiovaskulær komplikasjon, er det nødvendig å erstatte behandling med sufonylurea med insulinbehandling.

Bivirkninger fra mage-tarmkanalen inkluderer kvalme, oppkast, diaré, anoreksi og til og med kolestatisk gulsott, men frekvensen er ganske lav.

Utviklingen av allergiske reaksjoner på sulfonylurea-derivater er også svært sjelden: hudutslett forekommer hos mindre enn 1% av pasientene.

Det er ekstremt sjeldent at prerapatika i denne gruppen forårsaker leuco- og trombocytopeni, agranulocytose, aplastisk og hemolytisk anemi.

Klorpropamid har to spesifikke bivirkninger. For det første ved å hemme metabolismen av acetaldehyd mot bakgrunnen av klorpropamid, etter at en pasient har tatt alkohol, kan en sulfiram-lignende reaksjon oppstå - en ubehagelig følelse i form av blodspyler i ansiktet. For det andre kan klorpropamid, som forsterker virkningen av antidiuretisk hormon (ADH), forårsake hyponatremi og betydelig væskeretensjon i kroppen - med andre ord, forårsake utvikling av syndrom med utilstrekkelig sekresjon av ADH.

Kontraindikasjoner for forskrivning av legemidler som øker insulinsekresjonen inkluderer:

  • Type 1 diabetes.
  • Graviditet.
  • Amming.
  • Alvorlig nyresvikt.
  • Leverinsuffisiens.

For tiden er de fleste sulfonylurea-derivater klasse C for risikobruk under graviditet; deres bruk hos gravide er ikke anbefalt, men de er foreskrevet insulinbehandling.

Eldre mennesker på grunn av økt risiko for hypoglykemi hos dem anbefales ikke å foreskrive langtidsvirkende sulfonylurea derivater; I stedet er det bedre å bruke kortvirkende stoffer (gliclazid, glykvidon).

De fleste legemidler som har en hypoglykemisk effekt, når de tas sammen med sulfonylurea-derivater, kan provosere utviklingen av hypoglykemiske tilstander.

Legemidler med hypoglykemisk effekt (forsterkende effekten av insulin):

Noen stoffer forskyver sulfonylurea-derivater fra deres tilknytning til plasmaproteiner, og derved øker konsentrasjonen av frie legemiddelprodukter av den beskrevne gruppen i blodet og øker dens virkning på p-celler. Slike legemidler innbefatter andre sulfonylurea-derivater (for eksempel tiazid-diuretika), clofibrat, salisylsyrederivater, warfarin.

Hvis dosen av sulfonylurea-derivater er valgt mot bakgrunnen av medisinering med hyperglykemisk virkning, kan abrupt avlysning av sistnevnte forårsake utvikling av hypoglykemi.

Legemidler med hyperglykemisk virkning (svekke effekten av insulin):

Oversikt over sulfonylureapreparater

Med utilstrekkelig insulinproduksjon var det en økning i konsentrasjonen. Sulfonylurea-derivater er stoffer som øker hormonsekresjonen og er syntetiske hypoglykemiske stoffer.

De er preget av en mer uttalt effekt sammenlignet med andre tablettmidler med tilsvarende virkning.

Kort om narkotikagruppen

Sulfonylurea-derivater (PSM) - en gruppe medikamenter beregnet for behandling av diabetes. I tillegg til hypoglykemisk har en kolesterolsenkende effekt.

Klassifisering av legemidler siden introduksjonen:

  1. Den første generasjonen er representert av klorpropamid, tolbutamid. I dag blir de praktisk talt ikke brukt. Karakterisert av en kortere handling, for å oppnå effekten som er utnevnt i et større volum.
  2. Den andre generasjonen - Glibenclamide, Glipizid, Gliclazide, Glimepirid. Har mindre utprøvde manifestasjoner av bivirkninger, utnevnes i mindre mengder.

Med hjelp av en gruppe medisiner er det mulig å oppnå god kompensasjon for diabetes. Dette gjør at du kan forebygge og redusere utviklingen av komplikasjoner.

Mottak PSM gir:

  • redusert leveren glukose produksjon;
  • stimulering av pankreas-p-celler for å forbedre glukosefølsomheten;
  • økt vevsfølsomhet for hormonet;
  • Inhibering av somatostatinsekresjon, som hemmer insulin.

Liste over legemidler PSM: Glibamid, Maninil, Glibenklamid, Teva, Amaryl, Glizitol, Glemaz, Glizitol, Tolinase, Glibetik, Gliklada, Meglimid, Glidiab, Diabeton, Diazid, Reclid, Osiclid. Glibenez, Minidab, Movogleken.

Handlingsmekanisme

Hovedkomponenten påvirker kanalens spesifikke reseptorer og blokkerer dem aktivt. Det er en depolarisering av β-cellemembraner, og som et resultat, åpningen av kalsiumkanaler. Etter det kommer Ca-ioner inn i beta-cellene.

Resultatet er frigjøring av hormonet fra de intracellulære granulatene og dets frigjøring i blodet. Effekten av PSM er ikke avhengig av konsentrasjonen av glukose. Av denne grunn oppstår en hypoglykemisk tilstand ofte.

Narkotika absorberes i fordøyelseskanalen, deres virkning begynner 2 timer etter inntaket. Metabolisert i leveren, utskilles, unntatt Glykvidon, gjennom nyrene.

Halveringstiden og virkningsvarigheten for hver legemiddelgruppe er forskjellig. Plasmaproteinbinding er fra 94 til 99%. Veien for eliminering avhengig av stoffet er nyre, nyre-lever, hepatisk. Absorbsjonen av det aktive stoffet reduseres ved deling av mat.

Indikasjoner for avtale

Sulfonylurea-derivater er foreskrevet for type 2-diabetes i slike tilfeller:

  • med utilstrekkelig insulinproduksjon;
  • samtidig som følsomheten for vevshormon reduseres;
  • med ineffektiviteten av diett terapi.

Kontraindikasjoner og bivirkninger

Kontraindikasjonene av sulfonylurea-derivater inkluderer:

  • Type 1 diabetes;
  • lever dysfunksjon;
  • graviditet;
  • amming;
  • renal dysfunksjon;
  • ketoacidose;
  • operative inngrep;
  • overfølsomhet overfor sulfonamider og hjelpekomponenter;
  • intoleranse mot PSM;
  • anemi,
  • akutte smittsomme prosesser;
  • alder opp til 18 år.

Ingen medisiner foreskrives for høyt fast sukker - mer enn 14 mmol / l. Også ikke gjelde når det daglige behovet for insulin er over 40 U. Anbefales ikke for pasienter med alvorlig diabetes mellitus i nærvær av β-celle mangel.

Glykvidon kan utnevnes til personer med ringe brudd på nyrene. Dens uttak utføres (ca 95%) gjennom tarmene. Bruk av PSM kan danne motstand. For å redusere disse fenomenene, kan de kombineres med insulin og biguanider.

Medikamentgruppen tolereres vanligvis godt. Blant de negative effektene av hyppig er hypoglykemi, observeres alvorlig hypoglykemi bare i 5% tilfeller. Også under behandlingen observeres vektøkning. Dette skyldes sekresjon av endogent insulin.

Følgende bivirkninger er mindre vanlige:

  • dyspeptiske lidelser;
  • metallisk smak i munnen;
  • hyponatremi;
  • hemolytisk anemi
  • nedsatt nyrefunksjon
  • allergiske reaksjoner;
  • forstyrrelse av leveren;
  • leukopeni og trombocytopeni;
  • kolestatisk gulsott.

Dosering og administrasjon

Dosering av PSM foreskrevet av lege. Det er bestemt på grunnlag av dataanalysen av stoffets tilstand.

Det anbefales å starte behandling med PSM med svakere, i fravær av effekt, bytt til sterkere stoffer. Glibenclamid har en mer uttalt sukkerreduserende effekt enn andre hypoglykemiske orale midler.

Mottak av utnevnt medisin fra denne gruppen begynner med minimumsdosene. Innen to uker blir den gradvis økt. PSM kan administreres med insulin og andre preformede hypoglykemiske midler.

Dosen i slike tilfeller er redusert, mer korrekt er valgt. Ved oppnåelse av jevn erstatning er det en retur til den vanlige ordning for behandling. Når behovet for insulin er mindre enn 10 enheter / dag, gjør legen pasientens overgang til sulfonylureapreparater.

Type 2 diabetesbehandling

Doseringen av et bestemt legemiddel er indikert i bruksanvisningen. Genereringen og egenskapene til stoffet selv (aktiv ingrediens) er tatt i betraktning. Daglig dose for klorpropamid (1. generasjon) - 0,75 g, Tolbutamid - 2 g (2. generasjon), Glikvidona (2. generasjon) - opptil 0,12 g, Glibenclamide (2. generasjon) - 0,02 g. Pasienter med nedsatt nyre og lever, eldre startdosering er redusert.

Alle midler fra PSM-gruppen blir tatt en halv time til en time før måltider. Dette gir bedre absorpsjon av narkotika og som en konsekvens en reduksjon i postprandial glykemi. Hvis det er åpenbare dyspeptiske lidelser, tas PSM etter måltider.

Sikkerhets forholdsregler

Hos eldre er risikoen for hypoglykemi mye høyere. For å forhindre uønskede konsekvenser, er denne pasientkategori foreskrevet med korteste varighet.

Det anbefales å nekte langtidsvirkende stoffer (Glibenclamide) og bytte til kortvirkende (Glikvidon, Gliclazide).

Bruk av sulfonylureendivater medfører risiko for hypoglykemi. I behandlingsprosessen er det nødvendig å overvåke sukkernivået. Det anbefales å følge behandlingsplanen fastsatt av legen.

Hvis det avvises, kan mengden glukose variere. I tilfeller av utvikling av andre sykdommer under behandling av PSM, må du informere legen.

I behandlingsprosessen overvåkes følgende indikatorer:

Det anbefales ikke å endre doseringen, bytte til et annet legemiddel, avbryte behandlingen uten konsultasjon. Narkotika er viktig å søke på planlagt tidspunkt.

Overskridelse av foreskrevet dose kan føre til hypoglykemi. For å eliminere det tar pasienten 25 g glukose. Hver slik situasjon i tilfelle å øke doseringen av legemidlet er rapportert til legen.

Ved alvorlig hypoglykemi, som er ledsaget av bevissthetstap, må du søke medisinsk hjelp.

Innført glukose. Du må kanskje ha en ekstra injeksjon av glukagon IM / IV. Etter førstehjelpen vil det være nødvendig å overvåke tilstanden i flere dager med vanlig måling av sukker.

En video om diabetes type 2-legemidler:

Samspillet mellom PSM og andre legemidler

Mens du tar andre medisiner, blir deres kompatibilitet med sulfonylurinstoffer tatt i betraktning. Anabole hormoner, antidepressiva, beta-blokkere, sulfonamider, klofibrat, mannlige hormoner, coumariner, tetracyklinmedikamenter, mikonazol, salisylater, andre hypoglykemiske midler og insulin øker den hypoglykemiske effekten.

Kortikosteroider, barbiturater, glukagon, avføringsmidler, østrogener og gestagenser, nikotinsyre, klorpromazin, fenotiazin, diuretika, skjoldbruskhormoner, isoniazid, tiazider, reduserer effekten av PSM.

Farmakologisk gruppe - Hypoglykemisk syntetisk og annen metode

Undergruppeforberedelser er utelukket. aktiver

beskrivelse

Hypoglykemiske eller antidiabetiske legemidler er stoffer som reduserer blodsukkernivået og brukes til å behandle diabetes.

Sammen med insulin, hvilke preparater er bare egnet for parenteral bruk, finnes det en rekke syntetiske forbindelser som har en hypoglykemisk effekt og er effektive når de tas oralt. Disse stoffene har hovedbruk i diabetes mellitus type 2.

Orale hypoglykemiske (hypoglykemiske) midler kan klassifiseres som følger:

- sulfonylurea-derivater (glibenklamid, glycidon, gliclazid, glimepirid, glipizid, klorpropamid);

- meglitinider (nateglinid, repaglinid);

- biguanider (buformin, metformin, fenformin);

- tiazolidinedioner (pioglitazon, rosiglitazon, cyglitazon, englitazon, troglitazon);

- alfa-glukosidaseinhibitorer (acarbose, miglitol);

Hypoglykemiske egenskaper av sulfonylurea-derivater ble funnet ved en tilfeldighet. Muligheten for forbindelser av denne gruppen til å ha en hypoglykemisk effekt ble oppdaget på 50-tallet, da en reduksjon i blodglukose ble observert hos pasienter som fikk antibakterielle sulfanilamidpreparater for behandling av smittsomme sykdommer. I denne forbindelse begynte søket for sulfonamidderivater med en utprøvd hypoglykemisk effekt på 1950-tallet. Syntesen av de første sulfonylurea-derivatene, som kan brukes til behandling av diabetes, ble utført. De første slike legemidler var karbutamid (Tyskland, 1955) og tolbutamid (USA, 1956). På begynnelsen av 50-tallet. Disse sulfonylurea-derivatene har begynt å bli anvendt i klinisk praksis. I 60-70-tallet Sulfonylureapreparater av II-generasjonen dukket opp. Den første representanten for andre generasjon sulfonylurea-legemidler - glibenklamid - begynte å bli brukt til behandling av diabetes i 1969, begynte i 1970 å bruke glibornurid siden 1972 - glipizid. Nesten samtidig oppstod gliclazid og glikvidon.

I 1997 ble repaglinid (en gruppe meglitinider) tillatt for behandling av diabetes.

Historien om anvendelsen av biguanider går tilbake til middelalderen, da planten Galega officinalis (fransk lilje) ble brukt til å behandle diabetes. I begynnelsen av 1800-tallet ble alkaloidgaleginen (isoamyleneguanidin) isolert fra denne planten, men i sin rene form viste det sig å være meget giftig. I 1918-1920 De første stoffene - guanidinderivater - biguanider ble utviklet. Etterpå, på grunn av oppdagelsen av insulin, ble forsøk på å behandle diabetes mellitus med biguanider sviktet i bakgrunnen. Biguanider (fenformin, buformin, metformin) ble kun innført i klinisk praksis i 1957-1958. etter sulfonylurea derivater av den første generasjonen. Det første legemidlet i denne gruppen er fenformin (på grunn av en uttalt bivirkning - utviklingen av melkesyreose) - var ute av bruk). Buformin, som har en relativt svak hypoglykemisk effekt og en potensiell fare for melkesyreose, har også blitt avbrutt. For tiden brukes bare metformin fra biguanidgruppen.

Tiazolidinedioner (glitazoner) gikk inn i klinisk praksis i 1997. Troglitazon var det første legemidlet godkjent for bruk som et hypoglykemisk middel, men bruken var forbudt i 2000 på grunn av dets høye hepatotoksisitet. Hittil er to rusmidler brukt i denne gruppen - pioglitazon og rosiglitazon.

effekt sulfonylurea-derivater hovedsakelig knyttet til stimulering av beta celler i bukspyttkjertelen, ledsaget av mobilisering og økt frigivelse av endogent insulin. Hovedforutsetningen for manifestasjon av deres effekt er tilstedeværelsen av funksjonelt aktive betaceller i bukspyttkjertelen. På membran av beta-celler binder sulfonylurea-derivater til spesifikke reseptorer assosiert med ATP-avhengige kaliumkanaler. Sulfonylurea-reseptorgenet klones. Den klassiske high-affinity sulfonylurea receptor (SUR-1) ble funnet å være et protein med en molekylvekt på 177 kDa. I motsetning til andre sulfonylurea-derivater binder glimepirid til et annet protein konjugert med ATP-avhengige kaliumkanaler og har en molekylvekt på 65 kDa (SUR-X). I tillegg inneholder K 6,2-kanalen intramembran-underenheten Kir 6.2 (protein med en molekylvekt på 43 kDa), som er ansvarlig for transport av kaliumioner. Det antas at det som resultat av denne interaksjonen oppstår "lukning" av kaliumkanaler av betaceller. Øk konsentrasjonen av K + -ioner inne i cellen bidrar til membran depolarisering, åpning av potensielle avhengige Ca 2+ kanaler, og en økning i det intracellulære innholdet av kalsiumioner. Resultatet er frigjøring av insulin fra betaceller.

Ved langvarig behandling med sulfonylurea-derivater forsvinner deres opprinnelige stimulerende effekt på insulinutspresjon. Dette antas å skyldes en nedgang i antall reseptorer på beta-cellene. Etter en pause i behandlingen gjenopprettes reaksjonen av beta-celler til å ta medisiner i denne gruppen.

Noen sulfonylurea-stoffer har også en ekstra pankreasisk effekt. Ekstrapankreatiske effekter har ikke mye klinisk betydning, dette inkluderer økning i følsomheten av insulinavhengig vev til endogent insulin og en reduksjon i dannelsen av glukose i leveren. Utviklingsmekanismen for disse effektene skyldes det faktum at disse stoffene (spesielt glimepirid) øker antall insulinfølsomme reseptorer på målceller, forbedrer insulin-reseptorinteraksjonen, gjenoppretter transduksjon av post-reseptorsignalet.

I tillegg er det tegn på at primer sulfonylurinstoffer stimulerer frigjøring av somatostatin og derved hemmer sekresjonen av glukagon.

Jeg generasjon: tolbutamid, karbutamid, tolazamid, acetohexamid, klorpropamid.

II-generasjon: glibenklamid, glizoxepid, glibornuril, glikvidon, gliclazid, glipizid.

III generasjon: glimepirid.

For tiden, i Russland, er jeg generasjon sulfonylurea preparater praktisk talt ikke brukt.

Hovedforskjellen mellom den andre generasjonen av legemidler fra første generasjon sulfonylurea-derivater er den største aktiviteten (50-100 ganger), som gjør at de kan brukes i lavere doser og dermed reduserer sannsynligheten for bivirkninger. Individuelle representanter for hypoglykemiske sulfonylurea-derivater av første og andre generasjoner varierer i aktivitet og toleranse. Dermed er den daglige dosen av narkotika av den første generasjonen - tolbutamid og klorpropamid - henholdsvis 2 og 0,75 g og andre generasjons legemidler - glibenklamid - 0,02 g; glykvidon - 0,06-0,12 g. Preparasjoner fra andre generasjon tolereres vanligvis bedre av pasienter.

Sulfonylurea-legemidler har forskjellig alvorlighetsgrad og virkningsvarighet, som bestemmer valg av medisiner for avtalen. Den mest uttalt hypoglykemiske effekten av alle sulfonylurea-derivater har glibenklamid. Den brukes som referanse for å vurdere den hypoglykemiske effekten av nylig syntetiserte stoffer. Den kraftige hypoglykemiske effekten av glibenklamid skyldes det faktum at den har den høyeste affiniteten for ATP-avhengige kaliumkanaler av pankreas-beta-celler. I dag produseres glibenklamid både i form av en tradisjonell doseringsform og i form av en mikronisert form - en spesielt knust form av glibenklamid, som gir en optimal farmakokinetisk og farmakodynamisk profil på grunn av rask og fullstendig absorpsjon (biotilgjengelighet på ca. 100%) og tillater bruk av rusmidler i mindre doser.

Gliclazide er det nest hyppigst ordinerte orale hypoglykemiske middel etter glibenklamid. I tillegg til det faktum at gliclazid har en hypoglykemisk effekt, forbedrer den de hematologiske parametrene, blodets reologiske egenskaper og har en positiv effekt på hemostasen og mikrosirkulasjonssystemet. forhindrer utviklingen av mikrovaskulitt, inkl. lesjon av netthinnen; hemmer blodplateaggregasjon, øker signifikant den relative disaggregasjonsindeksen, øker heparin og fibrinolytisk aktivitet, øker toleransen mot heparin og viser også antioksidantegenskaper.

Glikvidon er et stoff som kan foreskrives til pasienter med moderat alvorlig nedsatt nyrefunksjon, fordi bare 5% av metabolitter elimineres gjennom nyrene, resten (95%) gjennom tarmene.

Glipizid, som har en uttalt effekt, er minimal i form av hypoglykemiske reaksjoner, siden den ikke akkumuleres og har ingen aktive metabolitter.

Orale antidiabetika er de viktigste legemidlene for behandling av type 2 diabetes mellitus (ikke-insulinavhengig) og er vanligvis foreskrevet til pasienter over 35 år uten ketoacidose, ernæringsmessige mangler, komplikasjoner eller samtidige sykdommer som krever umiddelbar insulinbehandling.

Sulfonylurea-legemidler anbefales ikke til pasienter som med riktig diett har et daglig insulinbehov på mer enn 40 U. Dessuten er de ikke er foreskrevet for pasienter med alvorlige former for diabetes (i betacellefunksjon uttrykt), hvis koma eller diabetisk ketosis en historie med hyperglykemi over 13,9 mmol / l (250 mg%) og høyt fastende glykosuri på bakgrunn diett.

Oversatt til behandling med sulfonylureaer hos pasienter med diabetes, diabetes med insulin, er det mulig dersom forstyrrelser i karbohydratmetabolismen er kompensert ved doser på mindre enn 40 U insulin / dag. Med doser insulin opp til 10 IE / dag, kan du umiddelbart bytte til behandling med sulfonylurea.

Langvarig bruk av sulfonylurea-derivater kan føre til utvikling av resistens, som kan overvinnes ved kombinasjonsterapi med insulinpreparater. I type 1-diabetes, insulinpreparater kombinasjon med sulfonylureaer er mulig å redusere den daglige insulinbehov og forbedrer sykdomsforløpet, inkludert å bremse utviklingen av retinopati, som til en viss grad er forbundet med aktivitet angioproteguoe sulfonylureaer (spesielt II generasjon). Imidlertid er det indikasjoner på deres mulige atherogene effekt.

I tillegg er sulfonylurea-derivatene kombinert med insulin (denne kombinasjonen anses hensiktsmessig dersom pasientens tilstand ikke forbedres ved utnevnelse av mer enn 100 IE insulin per dag), noen ganger kombineres de med biguanider og acarbose.

Ved bruk av sulfonamidforbindelser hypoglykemiske legemidler bør tas i betraktning at de antibakterielle sulfonamider, indirekte antikoagulanter, fenylbutazon, salisylater, ethionamide, tetracykliner, kloramfenikol, cyklofosfamid hemme deres metabolisme og øke effektiviteten (kanskje hypoglykemi). Når kombinert sulfonylurea-derivater med tiazider (. Hydroklortiazid, etc.) og CCB (. Nifedipin, diltiazem, etc.) i høye doser opptrer antagonisme - tiazider hemme effekten av sulfonylurea-derivater på grunn av åpning av kaliumkanaler, og CCL forstyrre flyten av kalsiumioner i betacellene i bukspyttkjertelen kjertel.

Sulfonylurea-derivater øker effekten og intoleransen av alkohol, sannsynligvis på grunn av forsinket oksidasjon av acetaldehyd. Antabus-lignende reaksjoner er mulige.

Alle sulfonamidhypoglykemiske stoffer anbefales å tas 1 time før måltider, noe som bidrar til en mer uttalt reduksjon i postprandial (etter måltid) glykemi. I tilfelle av alvorlige manifestasjoner av dyspeptiske fenomen, anbefales det å bruke disse stoffene etter måltider.

Bivirkninger sulfonylurea-derivater, i tillegg til hypoglykemi er dyspeptiske forstyrrelser (omfattende kvalme, oppkast, diaré), cholestatic gulsott, vektøkning, reversible leukopeni, trombocytopeni, agranulocytose, aplastisk og hemolytisk anemi, allergiske reaksjoner (inkl kløe, erytem, ​​dermatitt).

Bruk av sulfonylurea under graviditet anbefales ikke, fordi de fleste av dem tilhører klasse C under FDA (Food and Drug Administration), insulinbehandling er foreskrevet i stedet.

Eldre pasienter anbefales ikke å bruke langtidsvirkende legemidler (glibenklamid) på grunn av økt risiko for hypoglykemi. I denne alderen er det å foretrekke å bruke kortvarige derivater - gliclazid, glykvidon.

meglitinider - Prandial regulatorer (repaglinid, nateglinide).

Repaglinid er et derivat av benzosyre. Til tross for forskjellen i kjemisk struktur fra sulfonylurea-derivater, blokkerer den også ATP-avhengige kaliumkanaler i membranene av funksjonelt aktive betaceller i bukspyttkjertelen, forårsaker depolarisering og åpning av kalsiumkanaler, og derved fremkaller insulininkretjon. Den insulinotrope responsen på matinntaket utvikler seg innen 30 minutter etter påføring, og er ledsaget av en reduksjon av blodsukkernivået i måltidsperioden (insulinkonsentrasjonen øker ikke mellom måltider). Som med sulfonylurea-derivater er hovedbivirkningen hypoglykemi. Forsiktig er repaglinid foreskrevet for pasienter med nedsatt lever og / eller nyreinsuffisiens.

Nateglinid er et derivat av D-fenylalanin. I motsetning til andre orale hypoglykemiske midler, er effekten av nateglinid på insulinutspresjon raskere, men mindre vedvarende. Nateglinid brukes hovedsakelig til å redusere postprandial hyperglykemi hos type 2 diabetes.

biguanider, som begynte å bli brukt til å behandle type 2-diabetes på 70-tallet, stimulerer ikke insulinsekretjon ved pankreas-beta-celler. Deres virkning er hovedsakelig bestemt av undertrykkelse av glukoneogenese i leveren (inkludert glykogenolyse) og en økning i glukoseutnyttelse av perifere vev. De hemmer også inaktivering av insulin og forbedrer bindingen til insulinreseptorer (dette øker absorbsjonen av glukose og dens metabolisme).

Biguanider (i motsetning til sulfonylurea-derivater) reduserer ikke blodsukkernivået hos friske mennesker og hos pasienter med type 2-diabetes etter en rask natt, men begrenser sin økning etter et måltid betydelig, uten å forårsake hypoglykemi.

Hypoglykemiske biguanider - metformin og andre - brukes også til diabetes mellitus type 2. I tillegg til sukkersenkende virkning har biguanider med langvarig bruk en positiv effekt på lipidmetabolismen. Preparater av denne gruppen hemmer lipogenese (prosessen hvor glukose og andre stoffer omdannes til fettsyrer i kroppen), aktiverer lipolyse (prosessen med å dele lipider, spesielt triglyserider inneholdt i fett, inn i deres fettsyrer under virkningen av enzymet lipase), reduserer appetitten, fremmer vekttap. I noen tilfeller er deres bruk ledsaget av en reduksjon av innholdet av triglyserider, kolesterol og LDL (bestemt på tom mage) i blodserum. I diabetes mellitus type 2, er forstyrrelser av karbohydratmetabolismen kombinert med uttalt endringer i lipidmetabolismen. Så, 85-90% av pasientene med diabetes mellitus type 2 har økt kroppsvekt. Derfor, med en kombinasjon av overvekt og diabetes mellitus type 2, vises legemidler som normaliserer lipidmetabolisme.

Indikasjonen for biguanid reseptbelagte er type 2 diabetes mellitus (spesielt i tilfeller av fedme) med ineffektiviteten av diettbehandling, samt med ineffektiviteten av sulfonylurea-legemidler.

I fravær av insulin vises ikke effekten av biguanider.

Biguanider kan brukes i kombinasjon med insulin i nærvær av resistens mot det. Kombinasjonen av disse stoffene med sulfonamidderivater er indikert i tilfeller der sistnevnte ikke gir en fullstendig korreksjon av metabolske forstyrrelser. Biguanider kan forårsake utvikling av melkesyreose (melkesyreose), noe som begrenser bruken av medisiner i denne gruppen.

Biguanider kan brukes i kombinasjon med insulin i nærvær av resistens mot det. Kombinasjonen av disse stoffene med sulfonamidderivater er indikert i tilfeller der sistnevnte ikke gir en fullstendig korreksjon av metabolske forstyrrelser. Biguanider kan forårsake utvikling av melkesyreose (melkesyreose), noe som begrenser bruken av visse stoffer i denne gruppen.

Biguanider er kontraindisert i nærvær av acidose og helling mot denne (provosere og forsterke melkesyre) under betingelser som involverer hypoksi (inklusive hjerte- og åndedrettssvikt, akutt fase av myokardinfarkt, akutt cerebrovaskulær insuffisiens, anemi), og andre.

Bivirkninger biguanider som observeres oftere enn sulfonylureaer (20% vs 4%), først og fremst av denne bivirkninger fra mage-tarmkanalen :. En metallisk smak i munnen, dyspepsi etc. I motsetning til sulfonylureaer, hypoglykemi ved påføring biguanider (f.eks metformin a) skjer veldig sjelden

Laktinsyreose, som noen ganger oppstår når man tar metformin, regnes som en alvorlig komplikasjon, slik at metformin ikke skal foreskrives for nyresvikt og tilstander som predisponerer for utviklingsnedsatt nedsatt nyrefunksjon og / eller lever, hjertesvikt og lungepatologi.

Biguanider bør ikke administreres samtidig med cimetidin, da de konkurrerer med hverandre i prosessen med tubulær sekresjon i nyrene, noe som kan føre til kumulering av biguanider, i tillegg reduserer cimetidin biotransformasjonen av biguanider i leveren.

Kombinasjonen av glibenklamid (et andre generasjons sulfonylurea-derivat) og metformin (biguanid) kombinerer sine egenskaper optimalt, slik at du kan oppnå den ønskede hypoglykemiske effekten med en lavere dosering av hver av legemidlene og redusere risikoen for bivirkninger.

Siden 1997 inkluderte klinisk praksis tiazolidinedioner (glitazoner), Den kjemiske strukturen er basert på en tiazolidinring. Denne nye gruppen av antidiabetika inkluderer pioglitazon og rosiglitazon. Legemidler i denne gruppen øker følsomheten til målvev (muskler, fettvev, lever) til insulin, lavere lipidsyntese i muskel- og fettceller. Tiazolidinedioner er selektive PPARγ-reseptoragonister (peroksisomproliferator-aktivert reseptor-gamma). Hos mennesker er disse reseptorene funnet i "målvevene" som er essensielle for insulinvirkningen: i fettvev, skjelettmuskulatur og lever. PPARγ-nukleare reseptorer regulerer transkripsjonen av insulinansvarlige gener involvert i kontroll av glukoseproduksjon, transport og utnyttelse. I tillegg er PPARγ-sensitive gener involvert i metabolismen av fettsyrer.

For at thiazolidinedionene skal kunne virke, er tilstedeværelsen av insulin nødvendig. Disse stoffene reduserer insulinresistensen til perifert vev og lever, øker forbruket av insulinavhengig glukose og reduserer utslipp av glukose fra leveren. redusere gjennomsnittlig triglyseridnivåer, øk konsentrasjonen av HDL og kolesterol; forhindre hyperglykemi på tom mage og etter måltid, samt hemoglobin glykosylering.

Alfa-glukosidaseinhibitorer (acarbose, miglitol) hemmer nedbrytningen av poly- og oligosakkarider, reduserer dannelsen og absorpsjonen av glukose i tarmen og dermed forhindrer utviklingen av postprandial hyperglykemi. Uendret karbohydrater tatt med mat, kommer inn i de små og store tarmene, mens absorpsjonen av monosakkarider forlenges i 3-4 timer. Til forskjell fra sulfonamidhypoglykemiske midler, øker de ikke insulinfrigivelsen og forårsaker derfor ikke hypoglykemi.

Langsiktig akarbosebehandling har vist seg å være ledsaget av en betydelig reduksjon i risikoen for å utvikle hjertekomplikasjoner av aterosklerotisk natur. Alfa-glukosidasehemmere brukes som monoterapi eller i kombinasjon med andre orale hypoglykemiske midler. Startdosen er 25-50 mg umiddelbart før et måltid eller under et måltid, og kan deretter gradvis økes (maksimal daglig dose på 600 mg).

Indikasjoner for utpeking av alfa-glukosidasehemmere er type 2 diabetes mellitus med ineffektiviteten til diettbehandling (i løpet av hvilken må minst 6 måneder), samt type 1 diabetes mellitus (som en del av kombinationsbehandling).

Preparater fra denne gruppen kan forårsake dyspeptiske fenomen forårsaket av nedsatt fordøyelse og absorpsjon av karbohydrater, som metaboliseres i tykktarmen for å danne fettsyrer, karbondioksid og hydrogen. Utnevnelsen av inhibitorer av alfa-glukosidase krever derfor streng overholdelse av diett med et begrenset innhold av komplekse karbohydrater, inkludert sukrose.

Acarbose kan kombineres med andre antidiabetika. Neomycin og kolestiramin øker effekten av acarbose, samtidig som hyppigheten og alvorlighetsgraden av bivirkninger fra mage-tarmkanalen økes. Når det kombineres med antacida, adsorbenter og enzymer som forbedrer fordøyelsesprosessen, reduseres effekten av akarbose.

For tiden har en fundamentalt ny klasse av hypoglykemiske midler dukket opp - inkretinmimetikk. Incretiner er hormoner som utskilles av visse typer tynntarmceller som følge av inntak av mat og stimulerer insulinsekresjon. To hormoner er blitt identifisert - et glukagonlignende polypeptid (GLP-1) og et glukose-avhengig insulinotropt polypeptid (HIP).

Til inkretinmimetikkene inngår 2 grupper med stoffer:

- stoffer som etterligner virkningen av GLP-1 er analoger av GLP-1 (liraglutid, exenatid, lixisenatid);

- stoffer som forlener virkningen av endogen GLP-1 på grunn av blokkasjonen av dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) - enzymet som ødelegger GLP-1-DPP-4-hemmere (sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin).

Således omfatter gruppen av hypoglykemiske midler en rekke effektive legemidler. De har en annen virkningsmekanisme, avviker i farmakokinetiske og farmakodynamiske parametere. Kunnskap om disse funksjonene gjør at legen kan gjøre det mest individuelle og riktige valget av terapi.