Insulin: regulering av sekresjon

  • Produkter

Den menneskelige bukspyttkjertelen skiller opp til 40-50 enheter. insulin per dag, noe som tilsvarer 15-20% av total hormon i kjertelen. Insulinsekresjon er en energibasert prosess som involverer mikrotubulesystemet og mikrofilamenter av øy B-celler og en rekke mediatorer.

Øk konsentrasjonen av glukose i blodet er den viktigste fysiologiske stimulansen for insulinutskillelse. Terskelen for insulinsekresjon er den faste glukosekonsentrasjonen på 80-100 mg%, og maksimal respons oppnås ved en glukosekonsentrasjon på 300-500 mg%. Insulinsekresjon som respons på en økning i glukosekonsentrasjonen er bifasisk (Fig.51.10). Den umiddelbare responsen eller den første fasen av reaksjonen begynner innen 1 min etter økningen i glukosekonsentrasjon og varer i 5-10 minutter. Deretter kommer den langsommere og lengre andre fase, avslutter umiddelbart etter fjerning av glukose stimulus. I følge dagens konsepter gjenspeiler nærværet av to faser av insulinresponsen eksistensen av to forskjellige intracellulære rom eller bassenger av insulin. Den absolutte konsentrasjonen av glukose i plasma er ikke den eneste determinanten av insulinutspresjon. B-celler reagerer også på endringshastigheten i plasmaglukosekonsentrasjonen.

Oral glukose er mye sterkere stimulering av insulinsekresjon enn intravenøs administrering. Det følger at insulinutspresjon, i tillegg til glukose, også påvirkes av ulike hormoner i mage-tarmkanalen, for eksempel secretin, cholecystokinin, gastrin og enteroglukagon. Den største rolle i denne prosessen tilhører imidlertid det gastriske hemmende polypeptidet (GIP).

To forskjellige mekanismer for glukose-regulering av insulinsekresjon er foreslått. I henhold til en hypotese, interagerer glukose med reseptoren, sannsynligvis lokalisert på overflatemembranen til B-cellen, som fører til aktivering av sekresjonsmekanismen. Den andre hypotesen er basert på det faktum at intracellulære metabolitter er involvert i stimulering av insulinsekresjon eller frekvensen av metabolske veier som en pentosfosfat shunt, en sitronsyre syklus eller glykolyse. Begge hypotesene fant eksperimentelle bevis.

Utslipp av insulin påvirkes av mange hormoner. Alfa-adrenerge agonister, spesielt adrenalin, hemmer insulinsekretjon, selv når stimulering av denne prosessen med glukose. Beta-adrenerge agonister stimulerer insulinsekresjon, sannsynligvis ved å øke konsentrasjonen av intracellulær cAMP. Det er denne mekanismen som tilsynelatende underbygger virkningen av det gastrisk hemmende peptidet, som øker insulinsekresjonen, samt grunnlaget for virkningene av høye konsentrasjoner av TSH, ACTH, gastrin, secretin, cholecystokinin og enteroglukagon.

I kronisk interaksjon av overdrevne mengder veksthormon, øker også kortisol, placental laktogen, østrogen og progestiner, insulinsekresjon. Derfor er det ikke overraskende at insulinsekretjonen øker betydelig i sen graviditet.

Insulinsekresjon stimuleres av mange stoffer, men sulfonylurea-derivater brukes oftest til terapeutiske formål. For behandling av type II diabetes (insulinavhengig), brukes midler som tolbutamid, som stimulerer insulinsekresjon på en annen måte enn glukose, mye brukt.

Når stimulering av glukosekresjon øker forbruket av O2 og bruk av ATP. Dette er assosiert med K + membran depolarisering, som fører til rask penetrering av Ca ++ i cellen gjennom den potensielle avhengige kanalen. Fusjonen av insulinholdige sekretoriske granulater med plasmamembranen og den resulterende insulinsekresjon er en prosess avhengig av kalsium. Stimulering av insulinsekresjon med glukose skjer ved deltagelse av fosfatidylinzitol metabolitter.

CAMP er også involvert i insulinutspresjon, noe som forsterker effekten av glukose og aminosyrer. Dette nukleotidet kan stimulere Ca ++-frigjøring fra intracellulære organeller eller aktivere en kinase som fosforylerer en del av mikrofilamentsystemet - mikrotubuli (som forårsaker følsomheten for Ca ++ og dens evne til å kontrakt). Ved å erstatte ekstracellulær Na ++ med en hvilken som helst annen monovalent kation reduseres virkningen av glukose og andre insulinsekretagoger; Na ++ kan regulere den intracellulære konsentrasjonen av Ca ++ gjennom transportsystemet.

Bukspyttkjertelhormoner

Bukspyttkjertel, dets hormoner og symptomer på sykdommen

Bukspyttkjertelen er det nest største jern i fordøyelsessystemet, dets vekt er 60-100 g, lengden er 15-22 cm.

Den endokrine aktiviteten til bukspyttkjertelen utføres av øyene Langerhans, som består av forskjellige celletyper. Ca. 60% av øyelegemet i bukspyttkjertelen er p-celler. De produserer hormoninsulin, som påvirker alle typer metabolisme, men reduserer hovedsakelig nivået av glukose i blodplasmaet.

Tabell. Bukspyttkjertelhormoner

Insulin (polypeptid) er det første proteinet som er oppnådd syntetisk utenfor kroppen i 1921 av Beilis og Banti.

Insulin øker membranets permeabilitet i muskler og fettceller for glukose. Som et resultat øker hastigheten av glukoseovergang til disse cellene med ca. 20 ganger sammenlignet med overgangen av glukose til celler i fravær av insulin. I muskelceller fremmer insulin syntese av glykogen fra glukose og i fettceller - fett. Under påvirkning av insulin øker permeabiliteten til cellemembranen for aminosyrer, hvorav proteiner syntetiseres i celler.

Fig. Store hormoner som påvirker blodsukkernivået

Det andre bukspyttkjertelhormonet, glukagon, utskilles av a-celler av øyene (ca. 20%). Glukagon er polypeptid ved sin kjemiske natur og insulinantagonist ved sin fysiologiske effekt. Glukagon forbedrer nedbrytningen av glykogen i leveren og øker nivået av glukose i blodplasmaet. Glukagon hjelper mobilisere fett fra fettdepoter. En rekke hormoner virker som glukagon: veksthormon, glukokortukade, adrenalin, tyroksin.

Tabell. Hovedvirkninger av insulin og glukagon

Exchange type

insulin

glukagon

Øker cellemembranpermeabiliteten til glukose og dets utnyttelse (glykolyse)

Stimulerer glykogensyntese

Senker blodsukker

Stimulerer glykogenolyse og glukoneogenese

Gir kontrainsulær virkning

Øker blodsukkeret

Mengden av ketonlegemer i blodet avtar

Mengden av ketonlegemer i blodet stiger

Det tredje pankreashormonet, somatostatin, utskilles av 5 celler (ca. 1-2%). Somatostatin hemmer glukagonutslipp og glukoseabsorpsjon i tarmen.

Hyper og hypofunksjon av bukspyttkjertelen

Når bukspyttkjertelen hypofunksjon oppstår, oppstår diabetes mellitus. Det er preget av en rekke symptomer, hvor forekomsten er forbundet med økning i blodsukker - hyperglykemi. Forhøyet blodsukker og derfor i glomerulær filtrat fører til at epitelet av nyretubuli ikke reabsorberer glukose helt, så det utskilles i urinen (glukosuri). Det er tap av sukker i urinen - sukkeroppløsning.

Mengden urin øker (polyuria) fra 3 til 12, og i sjeldne tilfeller opptil 25 liter. Dette skyldes at unreabsorbert glukose øker det osmotiske trykket i urinen, som inneholder vann i den. Vannet absorberes ikke tilstrekkelig av rørene, og mengden urin utskilles av nyrene øker. Dehydrering gir sterk tørst hos pasienter med diabetes, noe som fører til rikelig inntak av vann (ca. 10 liter). I forbindelse med eliminering av glukose i urinen øker utgiftene av proteiner og fett dramatisk som stoffer som gir energiomsetningen i kroppen.

Svekkelsen av glukoseoksydasjon fører til forstyrrelse av fettmetabolismen. Produkter av ufullstendig oksidasjon av fett-ketonlegemer dannes, noe som fører til et skifte av blod til den sure side-acidosen. Akkumuleringen av ketonlegemer og acidose kan forårsake en alvorlig dødshotende tilstand - en diabetisk koma som fortløper med bevissthet, nedsatt pust og blodsirkulasjon.

Bukspyttkjertel hyperfunksjon er en svært sjelden sykdom. Overdreven insulin i blodet gir en kraftig reduksjon av sukker i det - hypoglykemi, som kan føre til tap av bevissthet - hypoglykemisk koma. Dette skyldes at sentralnervesystemet er svært følsomt for mangel på glukose. Innføringen av glukose fjerner alle disse fenomenene.

Regulering av bukspyttkjertelfunksjon. Insulinproduksjon reguleres av en negativ tilbakemeldingsmekanisme avhengig av konsentrasjonen av glukose i blodplasmaet. Forhøyet blodsukker bidrar til økt insulinproduksjon; I forhold til hypoglykemi er insulindannelsen tvert imot hemmet. Insulinproduksjonen kan øke med stimulering av vagusnerven.

Endokrine funksjon av bukspyttkjertelen

Bukspyttkjertel (vekt i en voksen 70-80 g) har en blandet funksjon. Den acinar vev av kjertelen produserer fordøyelsessaft, som vises i lumen i tolvfingertarmen. Endokrine funksjon i bukspyttkjertelen utføres av klynger (fra 0,5 til 2 millioner) av epitelial opprinnelse, kjent som øyer av Langerhans (Pirogov - Langerhans) og utgjør 1-2% av sin masse.

Parakrin regulering av Langerhans islet celler

Øyene har flere typer endokrine celler:

  • a-celler (ca. 20%) som danner glukagon;
  • p-celler (65-80%), syntetisering av insulin;
  • δ-celler (2-8%), syntetisering av somatostatin;
  • PP celler (mindre enn 1%) som produserer bukspyttkjertel polypeptid.

Yngre barn har G-celler som produserer gastrin. De viktigste hormonene i bukspyttkjertelen som regulerer metabolske prosesser er insulin og glukagon.

Insulin er et polypeptid bestående av 2 kjeder (A-kjeden består av 21 aminosyrerester og B-kjeden består av 30 aminosyrerester) forbundet med disulfidbroer. Insulin transporteres med blod hovedsakelig i fri tilstand og innholdet er 16-160 μED / ml (0,25-2,5 ng / ml). I løpet av dagen produserer 3-celler av en voksen sunn person 35-50 U insulin (ca. 0,6-1,2 U / kg kroppsvekt).

Tabell. Mekanismer for transport av glukose inn i cellen

Type stoff

mekanisme

GLUT-4 proteinbærer er nødvendig for glukose transport i cellemembranen.

Under påvirkning av insulin, beveger dette proteinet seg fra cytoplasma til plasmamembranen, og glukose kommer inn i cellen ved lettere diffusjon.

Stimulering av insulin fører til en økning i glukoseinntaket i cellen er 20 til 40 ganger den største grad av insulin avhenger av transport av glukose i muskel og fettvev

Cellemembranen inneholder forskjellige glukose-transportørproteiner (GLUT-1, 2, 3, 5, 7) som settes inn i membranen uavhengig av insulin

Ved hjelp av disse proteiner, ved å lette diffusjon, blir glukose transportert inn i cellen langs en konsentrasjonsgradient.

Insulinuavhengig vev inkluderer: hjernen, epitel av mage-tarmkanalen, endotelet, erytrocyter, linsen, p-cellene av øyene Langerhans, medulla fra nyrene, frø vesikler

Insulinsekretjon

Insulinsekresjon er delt inn i basal, med uttalt diurnal rytme, og stimulert av mat.

Basal sekresjon gir et optimalt nivå av blodsukker og anabole prosesser i kroppen under søvn og i intervaller mellom måltider. Det er omtrent 1 U / h, og det står for 30-50% av den daglige insulinsekretjonen. Basal sekresjon reduseres betydelig med langvarig fysisk anstrengelse eller fasting.

Matstimulert sekresjon er en økning i basisk insulinutskillelse forårsaket av matinntak. Dens volum er 50-70% av det daglige. Denne sekresjonen opprettholder nivået av glukose i blodet under betingelsene for krysstilskudd fra tarmen, muliggjør effektiv opptak og utnyttelse av celle. Uttrykket av sekresjon avhenger av tidspunktet på dagen, har en tofasetegn. Mengden insulin som utskilles i blodet tilsvarer omtrent den mengden karbohydrater tatt, og for hver 10-12 g karbohydrater er 1-2,5 U insulin (2-2,5 U om morgenen, 1-1,5 U om kvelden, ca. 1 U om kvelden ). En av årsakene til denne avhengigheten av insulinsekresjon på tidspunktet for dagen er det høye nivået av kontrainsulinhormoner (primært kortisol) i blodet om morgenen og nedgangen om kvelden.

Fig. Insulinsekresjonsmekanisme

Den første (akutte) fasen av stimulert insulinutskillelse varer ikke lenge, og er forbundet med eksocytose av β-celler i hormonet, som allerede er akkumulert mellom måltider. Det er på grunn av den stimulerende effekten på p-celler ikke så mye glukose, som hormoner i mage-tarmkanalen - gastrin, enteroglukagon, glytintin, glukagonlignende peptid 1, utskilles i blodet under matinntak og fordøyelse. Den andre fasen av insulinsekresjon skyldes stimulerende sekresjon av insulin på p-cellene med glukose selv, hvor nivået i blodet stiger som følge av absorpsjonen. Denne virkningen og økt insulinsekresjon fortsetter til glukose nivået blir normalt for personen, dvs. 3,33-5,55 mmol / l i venøst ​​blod og 4,44-6,67 mmol / l i kapillærblod.

Insulin virker på målceller ved å stimulere 1-TMS-membranreseptorer med tyrosinkinaseaktivitet. De viktigste insulinmålcellene er hepatocytter i leveren, skjelettmuskulaturmyocytter, adipocytter av fettvev. En av de viktigste effektene er reduksjon av glukose i blodet, insulin oppnås gjennom økt absorpsjon av glukose fra blodet av målceller. Dette oppnås ved å aktivere transmebranske glukosetransportører (GLUT4), innebygd i plasmamembranen til målceller, i dem og øke hastigheten av glukoseoverføring fra blodet til cellene.

Insulin metaboliseres til 80% i leveren, resten i nyrene og i små mengder i muskel- og fettceller. Halveringstiden fra blod er ca. 4 minutter.

Hovedvirkninger av insulin

Insulin er et anabole hormon og har en rekke effekter på målceller av forskjellige vev. Det er allerede nevnt at en av hovedvirkningene, en reduksjon i blodglukosenivået, realiseres ved å øke opptaket av målceller, akselerere glykolyseprosesser og oksiderende karbohydrater. Reduksjonen av glukosenivåer tilrettelegges ved stimulering av insulinglykogensyntese i leveren og musklene, undertrykkelsen av glukoneogenese og glykogenolyse i leveren. Insulin stimulerer aminosyreopptaket ved målceller, reduserer katabolisme og stimulerer proteinsyntese i celler. Det stimulerer også omdannelsen av glukose til fett, akkumulering av triacylglyceroler i fettvev i adipocytter, og undertrykker lipolyse i dem. Dermed har insulin en generell anabole effekt, som forbedrer syntesen av karbohydrater, fett, proteiner og nukleinsyrer i målceller.

Insulin har på cellene og en rekke andre effekter, som, avhengig av manifestasjonens hastighet, er delt inn i tre grupper. Raske effekter oppnås sekunder etter at hormonet er koblet til reseptoren, for eksempel opptak av glukose, aminosyrer, kalium ved celler. Langsomme effekter utvikles i minutter fra begynnelsen av hormonvirkningen - inhibering av aktiviteten av enzymer av proteinkatabolisme, aktivering av proteinsyntese. De forsinkede effektene av insulin begynner innen timer etter at det er bundet til reseptorer - DNA-transkripsjon, mRNA-oversettelse, og cellevekst og -produksjon.

Fig. Insulinvirkningsmekanisme

Hovedregulatoren for basisk insulinutskillelse er glukose. En økning i innholdet i blodet til et nivå over 4,5 mmol / l er ledsaget av en økning i insulinsekresjon med følgende mekanisme.

Glukose → tilrettelagt diffusjon som involverer GLUT2-proteintransportør i p-celle → glykolyse og ATP-akkumulering → lukking av ATP-sensitive kaliumkanaler → forsinkelse i frigjøring, akkumulering av K + ioner i cellen og depolarisering av membranen → åpning av spenningsavhengige kalsiumkanaler og tilførsel av Ca 2 -ioner + i cellen → akkumulering av Ca2 + -ioner i cytoplasma → økt eksocytose av insulin. Insulinsekresjon stimuleres på samme måte som blodnivået av galaktose, mannose, β-keto syre, arginin, leucin, alanin og lysin øker.

Fig. Regulering av insulinsekresjon

Hyperkalemi, sulfonylurea-derivater (legemidler til behandling av diabetes mellitus type 2), som blokkerer kaliumkanalene i plasmamembranen til β-celler, øker sin sekretoriske aktivitet. Øk insulinsekresjon: gastrin, secretin, enteroglukagon, glytinin, glukagonlignende peptid 1, kortisol, veksthormon, ACTH. En økning i insulinsekresjonen ved acetylkolin observeres når den parasympatiske delingen av ANS er aktivert.

Inhibering av insulinsekresjon observeres med hypoglykemi, under virkningen av somatostatin, glukagon. Katekolaminer har en hemmende effekt, frigjort med en økning i aktiviteten til SNA.

Glukagon er et peptid (29 aminosyrerester) dannet av a-celler i bukspyttkjertelen. Transportert av blod i fri tilstand, hvor innholdet er 40-150 pg / ml. Det har sine effekter på målceller, stimulerer 7-TMS reseptorer og øker nivået av cAMP i dem. Halveringstiden til et hormon er 5-10 minutter.

Kontinulær virkning av glukogon:

  • Stimulerer β-cellene til øyene av Langerhans, og øker insulinsekretjonen
  • Aktiverer leverinsulinase
  • Det har antagonistiske effekter på metabolisme.

Diagram over et funksjonelt system som støtter det optimale nivået av blodsukker for metabolisme

De viktigste effektene av glukagon i kroppen

Glukagon er et katabolisk hormon og en insulinantagonist. I motsetning til insulin øker blodglukosen ved å øke glykogenolysen, undertrykke glykolyse og stimulere glukoneogenese i hepatiske hepatocytter. Glukagon aktiverer lipolyse, forårsaker en forbedret tilførsel av fettsyrer fra cytoplasma til mitokondrier for deres β-oksidasjon og dannelse av ketonlegemer. Glukagon stimulerer katabolismen av proteiner i vev og øker syntesen av urea.

Sekresjonen av glukagon øker med hypoglykemi, en reduksjon i nivået av aminosyrer, gastrin, cholecystokinin, kortisol, veksthormon. Økt sekresjon observeres med økende aktivitet av SNA og stimulering av β-AR med katekolaminer. Dette skjer under fysisk anstrengelse, fasting.

Sekresjonen av glukagon hemmes av hyperglykemi, et overskudd av fettsyrer og ketonlegemer i blodet, samt under påvirkning av insulin, somatostatin og sekretin.

Brudd på den endokrine funksjonen i bukspyttkjertelen kan manifestere som utilstrekkelig eller overdreven sekresjon av hormoner og føre til dramatiske forstyrrelser av glukose homeostase - utvikling av hyper- eller hypoglykemi.

Hyperglykemi er en økning i blodglukose. Det kan være akutt og kronisk.

Akutt hyperglykemi er ofte fysiologisk, da det vanligvis skyldes strømmen av glukose i blodet etter å ha spist. Dens varighet overskrider vanligvis ikke 1-2 timer på grunn av at hyperglykemi undertrykker frigjøring av glukagon og stimulerer insulinsekresjon. Med en økning i blodsukker over 10 mmol / l, begynner den å bli utskilt i urinen. Glukose er en osmotisk aktiv substans, og overskytelsen er ledsaget av en økning i blodets osmotiske trykk, noe som kan føre til dehydrering av cellen, utviklingen av osmotisk diurese og tap av elektrolytter.

Kronisk hyperglykemi, der et forhøyet blodsukkernivå vedvarer i timer, dager, uker eller mer, kan forårsake skade på mange vev (spesielt blodårer) og betraktes derfor som en prepatologisk og / eller patologisk tilstand. Det er et karakteristisk trekk ved en gruppe metabolske sykdommer og endokrine kjertelfunksjonssykdommer.

En av de vanligste og mest alvorlige blant dem er diabetes mellitus (DM), som rammer 5-6% av befolkningen. I økonomisk utviklede land dobler antall pasienter med diabetes hver 10.-15. Hvis diabetes utvikler seg på grunn av insulinsekresjonsbrudd av β-celler, kalles det diabetes mellitus type 1 - diabetes mellitus-1. Sykdommen kan også utvikle seg med en reduksjon i effektiviteten av insulinvirkningen på målceller hos eldre mennesker, og det kalles diabetes mellitus type 2 diabetes mellitus 2. Dette reduserer sensitiviteten til målceller til insulinvirkningen, noe som kan kombineres med et brudd på sekretorisk funksjon av p-celler (tap av 1. fase av matresekresjon).

Et vanlig symptom på DM-1 og DM-2 er hyperglykemi (en økning i nivået av glukose i venet blod i en tom mage over 5,55 mmol / l). Når nivået av glukose i blodet stiger til 10 mmol / l og mer, vises glukose i urinen. Det øker det osmotiske trykket og volumet av den endelige urinen, og dette ledsages av polyuria (en økning i hyppigheten og volumet av urin frigjort til 4-6 l / dag). Pasienten utvikler tørst og økt væskeinntak (polydipsi) på grunn av økt osmotisk trykk i blod og urin. Hyperglykemi (spesielt med DM-1) er ofte ledsaget av akkumulering av produkter av ufullstendig oksidasjon av fettsyrer - hydroksybutyr- og acetoeddiksyre (ketonlegemer), som manifesteres ved utseendet av den karakteristiske lukten av utåndet luft og / eller urin, utviklingen av acidose. I alvorlige tilfeller kan dette forårsake dysfunksjon i sentralnervesystemet - utviklingen av diabetisk koma, ledsaget av bevissthetstap og død av kroppen.

For mye insulininnhold (for eksempel ved erstatning av insulinbehandling eller stimulering av sekresjon med sulfonylurea) fører til hypoglykemi. Dens fare ligger i det faktum at glukose tjener som det viktigste energisubstratet for hjerneceller, og når konsentrasjonen senkes eller mangler, blir hjerneaktiviteten forstyrret på grunn av dysfunksjon, skade og (eller) nevronedød. Hvis et lavt glukose nivå vedvarer lenge nok, kan døden oppstå. Derfor anses hypoglykemi med en reduksjon i blodsukkeret mindre enn 2,2-2,8 mmol / l) som en tilstand hvor legen av noen spesialitet skal gi pasienten førstehjelp.

Hypoglykemi kan deles inn i reaktiv, oppstår etter spising og på tom mage. Årsaken til reaktiv hypoglykemi er økt insulinsekresjon etter et måltid i tilfelle arvelig nedsatt toleranse for sukker (fruktose eller galaktose) eller en endring i følsomhet overfor aminosyre leucin, samt hos pasienter med insulinom (p-celle svulst). Årsakene til fastende hypoglykemi kan være sviktet av glykogenolyse og (eller) glukoneogenese i leveren og nyrene (for eksempel hvis det er mangel på kontrainsulære hormoner: glukagon, katekolaminer, kortisol), overdreven glukoseutnyttelse av vev, insulindosering etc.

Hypoglykemi manifesterer seg i to grupper av tegn. Tilstanden for hypoglykemi er stressende for kroppen, som følge av utviklingen som aktiviteten til sympathoadrenalsystemet øker, øker nivået av katecholaminer i blodet, forårsaker takykardi, mydriasis, tremor, kaldt svette, kvalme og en følelse av sterk sult. Den fysiologiske betydningen av aktivering av hypoglykemi i sympathoadrenalsystemet består i aktivering av nevroendokrine mekanismer for katekolaminer for rask mobilisering av glukose i blodet og normalisering av nivået. Den andre gruppen av tegn på hypoglykemi er forbundet med dysfunksjon i sentralnervesystemet. De manifesteres i mennesker av en nedgang i oppmerksomhet, utvikling av hodepine, følelser av frykt, desorientering, nedsatt bevissthet, anfall, forbigående lammelser, koma. Deres utvikling skyldes en skarp mangel på energisubstrater i nevroner, som ikke kan motta tilstrekkelig ATP med mangel på glukose. Neuroner har ikke mekanismer for glukoseavsetning i form av glykogen, som hepatocytter eller myocytter.

En lege (inkludert en tannlege) må være forberedt på slike situasjoner og kunne gi førstehjelp til diabetespasienter ved hypoglykemi. Før du begynner tannbehandling, må du finne ut hvilke sykdommer pasienten lider av. Hvis han har diabetes, bør pasienten bli spurt om kostholdet hans, de anvendte insulindosene og normal fysisk aktivitet. Det skal huskes at stresset som oppstår under behandlingsprosedyren, er en ekstra risiko for hypoglykemi hos pasienten. Dermed må tannlegen ha sukker klar i hvilken som helst form - sachets av sukker, godteri, søt juice eller te. Når pasienten viser tegn på hypoglykemi, må du umiddelbart stoppe behandlingsprosedyren, og hvis pasienten er bevisst, gi han sukker i hvilken som helst form ved munn. Hvis pasientens tilstand forverres, bør det tas tiltak umiddelbart for å gi effektiv medisinsk behandling.

Forstyrrelser av glukosemetabolismen i menneskekroppen

På grunn av det store antallet ulike faktorer, kan prosessen med glukoseutveksling i kroppen forstyrres og bære ubehagelige konsekvenser. Vurder de vanligste metabolske forstyrrelsene i glukose.

Insulin hypersekresjon

Folk som holder seg til dietter og prøver å kjempe overvekt, står ofte overfor problemer som mangel på resultat eller tvert imot enda større vektøkning.

Faktum er at mange mennesker har en langsommere metabolisme, nemlig den såkalte insensitiviteten til insulin. Hva er det I et nøtteskall er dette når du, som svar på å spise karbohydratrike matvarer, produserer bukspyttkjertelen for mye insulin, som gir karbohydrater direkte til fettceller, der de omdannes til fett.

Med et slikt brudd på glukosemetabolismen i kroppen, bør du følge en diett og ta hensyn til karbohydrater med lave glykemiske indekser.

Den glykiske indeksen er en indikator som bestemmer endringen i innholdet av glukose (sukker) i blodet, det vil si hvor mye sukkerinnholdet ditt i blodet øker avhengig av det spesielle produktet spist. Jo høyere glykemisk indeks for et produkt, jo høyere nivå av sukker i blodet når det kommer inn i kroppen, noe som igjen vil resultere i at kroppen produserer en kraftig del av insulin, hvorved de spiste karbohydrater ikke vil bli lagret som glykogen i leveren og muskler, men vil bli sendt hovedsakelig til fettdepoter.

Det er derfor for mennesker som lider av insensitivitet i insulin, er det viktig å konsumere karbohydrater med lav glykemisk indeks, som relativt langsomt øker blodsukkernivået.

Det bør bemerkes at den glykemiske indeksen er et relativt konsept. Glukose ble tatt som grunnlag for dets fremstilling, dets glykemiske indeks var lik 100, og indeksene for alle andre produkter utgjør et visst prosentprosent i forhold til glukoseindeksen for glukose. For eksempel er GI med varme kokte poteter 98, GI av hvitt brød er 69, GI av rosiner er 64.

Faktisk ble det utviklet glykemiske indekser i god tid for å mer hensiktsmessig komponere dietter for diabetespasienter. Det viste seg imidlertid at for glykemiske indekser er det stor interesse for fans av øvelser med byrder. [4]

diabetes mellitus

Diabetes mellitus er et klinisk syndrom av kronisk hyperglykemi og glykosuri, forårsaket av absolutt eller relativ insulinmangel, som fører til metabolske forstyrrelser, vaskulær skade (ulike angiopatier), nevropati og patologiske forandringer i ulike organer og vev. [6]

Det bør bemerkes at langsiktig administrasjon av veksthormon kan føre til diabetes. Ved å forårsake hyperglykemi stimulerer den den konstante sekresjonen av insulin, som til slutt fører til uttømming av B-celler. [8]

Utilstrekkelig insulinsyntese. Metabolske sykdommer inkluderer også økt glykogen nedbrytning i lever og muskler, senking av biosyntese av proteiner og fett, reduksjon av glukoseoksydasjon i vev, utvikling av negativ nitrogenbalanse, økning av kolesterol og andre lipider i blodet. [5]

Økt insulinsekresjon

Tidligere ble det antatt at insulinsekretjon kun er regulert av konsentrasjonen av glukose i blodet. Men da vi studerer insulinrollens rolle i stoffskiftet av proteiner og fett, ble det åpenbart at en slik rolle gir en viktig rolle for blodaminosyrer sammen med andre faktorer.

En økning i blodsukker stimulerer insulinutspresjon. På en tom mage, når det normale nivået av glukose varierer fra 80 til 90 mg / dL, er insulinsekresjonen minimal - innen 25 ng / min per 1 kg kroppsvekt, som karakteriserer en meget liten fysiologisk aktivitet. Hvis plutselig konsentrasjonen av glukose i blodet øker med 2-3 ganger i forhold til normen og forblir på dette nivået for en stund, øker insulinsekretjonen betydelig, og i to trinn.

1. Insulinkonsentrasjonen i plasma øker nesten 10 ganger i 3-5 minutter etter en rask økning i glukose nivåer; Dette er resultatet av umiddelbar frigjøring av allerede høstet insulin fra beta-cellene i øyene Langerhans. Et høyt nivå av insulinfrigivelse varer imidlertid ikke lenge, insulinkonsentrasjonen reduseres, og blir lik nesten halvparten av normale verdier etter 5-10 minutter.

2. Etter ca. 15 minutter begynner den andre insulinsekresjonsøkningen å danne et platå med 2-3 timer; På denne tiden overskrider sekresjonsraten vanligvis til og med det forrige maksimumet. Den observerte prosessen er en konsekvens av både tilleggsutgivelsen av allerede lagret insulin og aktiveringen av enzymsystemer som syntetiserer og frigjør nye deler av insulin fra øyene.

Forholdet er basert på tilbakemeldingsprinsippet mellom konsentrasjonen av glukose i blodet og nivået av insulinsekresjon.
Så snart konsentrasjonen av glukose i blodet overstiger 100 mg / dl blod, øker hastigheten av insulinutspresjon raskt og når en topp som blir 10-25 ganger høyere enn det basale sekresjonsnivået når konsentrasjonen av glukose i blodet når 400-600 mg / dl. Så økningen i insulinsekresjon, stimulert av glukose, er ekstremt høy både i hastighet og i oppnådd nivå.

Oppsigelse av insulinsekretjon skjer så raskt som økningen, nesten 3-5 minutter etter å ha redusert konsentrasjonen av glukose i blodet til et nivå registrert ved normal fasting.

Naturen av insulinsekresjon assosiert med økning i glukosekonsentrasjon er gitt av tilbakemeldingsmekanismen som er ekstremt viktig for å opprettholde glukosekonsentrasjon i blodet. I samsvar med dette øker økningen i blodsukkeret insulinutspresjon. Og insulin øker i sin tur strømmen av glukose inn i leverenes, muskler og andre vevs celler og senker nivået av glukose, og returnerer det til normale verdier.

Insulin er det yngste hormonet.

struktur

Insulin er et protein som består av to peptidkjeder A (21 aminosyrer) og B (30 aminosyrer) forbundet med disulfidbroer. Totalt er 51 aminosyrer tilstede i modent humant insulin og dens molekylvekt er 5,7 kDa.

syntese

Insulin syntetiseres i pancreasens p-celler i form av preproinsulin, ved N-enden av hvilken er den terminale 23-aminosyresignalsekvensen som tjener som en leder for hele molekylet inn i hulrommet i endoplasmatisk retikulum. Her spaltes terminalsekvensen umiddelbart og proinsulin transporteres til Golgi-apparatet. På dette stadiet er A-kjeden, B-kjeden og C-peptid tilstede i proinsulinmolekylet (forbindelsen er forbindelsen). I Golgi-apparatet pakkes proinsulin i sekretoriske granulater sammen med enzymer som er nødvendige for "modning" av hormonet. Når granulene blir flyttet til plasmamembranen, dannes disulfidbroer, C-peptidbindemidlet (31 aminosyrer) kuttes ut og det endelige insulinmolekylet dannes. I de ferdige granulatene er insulin i en krystallinsk tilstand i form av en heksamer dannet med deltagelse av to Zn 2 + -ioner.

Insulin Synthesis Scheme

Regulering av syntese og sekresjon

Insulinsekresjon skjer kontinuerlig, og ca. 50% av insulin som frigjøres fra β-celler, er på ingen måte forbundet med inntak av mat eller andre påvirkninger. I løpet av dagen utløser bukspyttkjertelen ca. 1/5 av insulinreserver i den.

Hovedstimulatoren for insulinutspresjon er en økning i konsentrasjonen av glukose i blodet over 5,5 mmol / l, maksimal sekresjon når 17-28 mmol / l. En spesiell egenskap ved denne stimuleringen er en bifasisk økning i insulinutskillelse:

  • Første fase varer 5-10 minutter, og hormonkonsentrasjonen kan øke 10 ganger, hvoretter mengden avtar,
  • Den andre fasen begynner ca. 15 minutter etter oppstart av hyperglykemi og fortsetter gjennom hele sin periode, noe som fører til en økning i nivået av hormonet med 15-25 ganger.

Jo lengre blodkonsentrasjonen av glukose forblir, desto større er antall β-celler forbundet med insulinsekresjon.

Induksjonen av insulinsyntese skjer fra øyeblikket av glukoseinntrengning i cellen til translasjonen av insulin mRNA. Det reguleres av en økning i transkripsjonen av insulingenet, en økning i stabiliteten til insulin mRNA og en økning i translasjonen av insulin mRNA.

Aktivering av insulinsekresjon

1. Når glukose trer inn i β-celler (via GluT-1 og GluT-2), blir den fosforylert med heksokinase IV (glukokinase, har lav affinitet for glukose),

2. Derefter oksyseres glukose ved aerob, mens oksidasjonsgraden av glukose lineært avhenger av mengden,

3. Som et resultat blir ATP akkumulert, hvorav også avhenger av konsentrasjonen av glukose i blodet,

4. Akkumuleringen av ATP stimulerer lukningen av ioniske K + kanaler, som fører til membran depolarisering,

5. Depolarisering av membranen fører til åpning av potensielle avhengige Ca 2+ kanaler og tilstrømningen av Ca 2 + -ioner i cellen,

6. Innkommende Ca 2 + -ioner aktiverer fosfolipase C og utløser kalsium-fosfolipid-signaltransduksjonsmekanismen for å danne DAG og inositol-trifosfat (IF3)

7. Utseendet til IF3 i cytosol åpner Ca2 + -kanaler i endoplasmatisk retikulum, som akselererer akkumuleringen av Ca2 + -ioner i cytosolen,

8. En kraftig økning i konsentrasjonen av Ca 2 + -ioner i cellen fører til overføring av sekretoriske granulater til plasmamembranen, deres fusjon med den og eksocytosen av modne insulinkrystaller til utsiden,

9. Neste, forfallet av krystaller, separasjonen av Zn 2 + -ioner og frigivelsen av aktive insulinmolekyler inn i blodbanen.

Skjema for intracellulær regulering av insulin syntese med deltakelse av glukose

Den beskrevne ledende mekanismen kan justeres i en eller annen retning under påvirkning av en rekke andre faktorer, som for eksempel aminosyrer, fettsyrer, gastrointestinale hormoner og andre hormoner, nerve regulering.

Av aminosyrene påvirker lysin og arginin mest signifikant sekresjonen av hormonet. Men i seg selv stimulerer de ikke nesten sekresjon, deres effekt avhenger av forekomsten av hyperglykemi, dvs. aminosyrer bare forsterker virkningen av glukose.

Frie fettsyrer er også faktorer som stimulerer insulinsekresjon, men også bare i nærvær av glukose. Når hypoglykemi har de motsatt effekt, undertrykker uttrykket av insulingenet.

Logisk er den positive følsomheten for insulinsekretjon på virkningen av hormoner i mage-tarmkanalen - inkretiner (enteroglukagon og glukose-avhengig insulinotrop polypeptid), kolecystokinin, secretin, gastrin, gastrisk hemmende polypeptid.

Øk sekresjonen av insulin med langvarig eksponering for somatotropisk hormon, ACTH og glukokortikoider, østrogener, progestiner er klinisk viktig og i noen grad farlig. Dette øker risikoen for uttømming av β-celler, en reduksjon i insulinsyntese og forekomsten av insulinavhengig diabetes mellitus. Dette kan observeres ved bruk av disse hormonene i terapi eller i patologier forbundet med hyperfunksjonen.

Nervøs regulering av pankreas-p-celler inkluderer adrenerg og kolinerg regulering. Eventuelle påkjenninger (følelsesmessig og / eller fysisk anstrengelse, hypoksi, hypotermi, skader, forbrenninger) øker aktiviteten til det sympatiske nervesystemet og hemmer insulinsekresjon på grunn av aktiveringen av α2-adrenerge reseptorer. På den annen side, stimulering av β2-adrenoreceptor fører til økt sekresjon.

Insulinsekresjon styres også av n.vagus, som igjen styres av hypothalamus, som er følsom for konsentrasjonen av blodsukker.

target

Insulinmålorganer inkluderer alle vev som har reseptorer for det. Insulinreseptorer finnes i nesten alle celler bortsett fra nerveceller, men i forskjellige mengder. Nerveceller har ikke insulinreseptorer fordi det trenger ganske enkelt ikke inn i blod-hjernebarrieren.

Insulinreseptoren er et glykoprotein konstruert fra to dimerer, som hver består av a- og p-underenheter, (aβ)2. Begge underenheter er kodet av et gen av kromosom 19 og dannes som et resultat av partiell proteolyse av en enkelt forløper. Halveringstiden til reseptoren er 7-12 timer.

Når insulin binder seg til reseptoren, endres konformasjonen av reseptoren og de binder til hverandre og danner mikroaggregater.

Bindingen av insulin til reseptoren initierer en enzymatisk kaskade av fosforyleringsreaksjoner. Først av alt, autofosforylerte tyrosinrester på det intracellulære domene av reseptoren selv. Dette aktiverer reseptoren og fører til fosforylering av serinrester på et spesifikt protein kalt insulinreseptor-substratet (SIR, eller oftere IRS fra det engelske insulinreseptor-substratet). Det er fire typer av slike IRS - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Også insulinreceptorsubstrater inkluderer Grb-1 og Shc-proteiner, som avviker fra IRS-aminosyresekvensen.

To mekanismer for å realisere effekten av insulin

Ytterligere hendelser er delt inn i to områder:

1. Prosessene knyttet til aktiveringen av fosfinositol-3-kinaser - styrer hovedsakelig de metabolske reaksjonene av metabolisme av proteiner, karbohydrater og lipider (hurtige og svært hurtige effekter av insulin). Dette inkluderer også prosessene som regulerer aktiviteten til glukose-transportører og absorpsjon av glukose.

2. Reaksjoner assosiert med aktiviteten til MAP kinase enzymer - generelt kontrollerer de kromatinaktivitet (langsom og svært langsom effekt av insulin).

En slik underavdeling er imidlertid betinget, siden det finnes enzymer i cellen som er følsomme for aktiveringen av begge kaskadebaner.

Reaksjoner assosiert med aktiviteten av fosfatidylinositol-3-kinase

Etter aktivering bidrar IRS-proteinet og et antall hjelpeproteiner til fikseringen av det heterodimere enzymet fosfinositol-3-kinase som inneholder regulatorisk p85 (navnet kommer fra MM-proteinet 85 kDa) og den katalytiske p110-underenheten på membranen. Denne kinasen fosforylerer membranfosfatidylinositolfosfater i den tredje posisjon til fosfatidylinositol-3,4-difosfat (PIP2) og før fosfatidylinositol-3,4,5-trifosfat (PIP3). Betraktet som et pip3 kan fungere som et membrananker for andre elementer under påvirkning av insulin.

Effekt av fosfatidylinositol-3-kinase på fosfatidylinositol-4,5-difosfat

Etter dannelsen av disse fosfolipidene aktiveres proteinkinase PDK1 (3-fosfonositid-avhengig proteinkinase-1), som sammen med DNA-proteinkinase (DNA-PK, engelsk-DNA-avhengig proteinkinase, DNA-PK) to ganger fosforylerer proteinkinase B (også ofte kalt AKT1, engelsk RAC-alfa serin / treonin-proteinkinase), som er festet til membranen gjennom PIP3.

Fosforylering aktiverer proteinkinase B (AKT1), det forlater membranen og beveger seg inn i cytoplasma og cellekjerne, hvor den fosforylerer mange målproteiner (mer enn 100 stykker), noe som gir en ytterligere cellulær respons:

Phosphoinositol 3-kinase mekanisme for insulinvirkning
  • Spesielt er det virkningen av proteinkinase B (AKT1) som fører til bevegelsen av glukose-transportører GluT-4 på cellemembranen og til absorpsjon av glukose av myocytter og adipocytter.
  • Også for eksempel aktiv proteinkinase B (AKT1) fosforylerer og aktiverer fosfodiesterase (PDE), som hydrolyserer cAMP til AMP, med det resultat at konsentrasjonen av cAMP i målceller faller. Siden med deltagelse av cAMP aktiveres proteinkinase A, som stimulerer glykogen TAG-lipase og fosforylase, som følge av insulin i adipocytter, undertrykkes lipolyse, og i leveren stoppes glykogenolyse.
Fosfodiesteraseaktivering Reaksjoner
  • Et annet eksempel er virkningen av proteinkinase B (AKT) på glykogensyntaskinase. Fosforylering av denne kinasen inaktiverer den. Som et resultat er det ikke i stand til å virke på glykogensyntase, for å fosforylere og inaktivere den. Således fører effekten av insulin til retensjon av glykogensyntase i en aktiv form og til syntesen av glykogen.

Reaksjoner assosiert med aktiveringen av MAP-kinaseveien

I begynnelsen av denne banen kommer et annet insulinreseptor-substrat til spill - Shc-proteinet (Src (homologi 2-domene som inneholder transformert protein 1)), som binder til den aktiverte (autofosforylerte) insulinreseptoren. Deretter samhandler Shc-proteinet med Grb-proteinet (vekstfaktorreceptorbundet protein) og tvinger det til å bli med i reseptoren.

Også i membranen er det konstant tilstede protein Ras, som er i en rolig tilstand assosiert med BNP. I nærheten av Ras-proteinet finnes det "hjelpeproteiner" - GEF (Eng. GTF-utvekslingsfaktor) og SOS (eng. Son of sevenless) og protein GAP (eng. GTPase-aktiverende faktor).

Dannelsen av Shc-Grb-proteinkomplekset aktiverer GEF-SOS-GAP-gruppen og fører til erstatning av BNP ved GTP i Ras-proteinet, hvilket forårsaker dets aktivering (Ras-GTP-komplekset) og signaloverføring til Raf-1 proteinkinasen.

Ved aktivering av proteinkinasen Raf-1 fester den seg til plasmamembranen, fosforylerer ytterligere kinaser på tyrosin-, serin- og treoninrester, og interagerer samtidig med insulinreseptoren.

Deretter aktiveres Raf-1-fosforylater (aktiverer) MAPK-K, en proteinkinase av MAPK (engelsk mitogenaktivert proteinkinase, også kalt MEK, engelsk MAPK / ERK-kinase), som igjen fosforylerer enzymet MAPK (MAP kinase, ellers ERK, engelsk ekstracellulær signalregulert kinase).

1. Etter aktivering av MAP-kinaset, direkte eller gjennom ytterligere kinaser, fosforylerer cytoplasmatiske proteiner, forandring av deres aktivitet, for eksempel:

  • aktivering av fosfolipase A2 fører til fjerning av arakidonsyre fra fosfolipider, som deretter omdannes til eikosanoider,
  • aktivering av ribosomal kinase utløser protein oversettelse,
  • aktivering av proteinfosfataser fører til de fosforylering av mange enzymer.

2. En meget stor effekt er overføringen av insulinsignalet til kjernen. MAP-kinase fosforylerer selvstendig og aktiverer derved et antall transkripsjonsfaktorer som sikrer lesing av bestemte gener som er viktige for deling, differensiering og andre cellulære responser.

MAP-avhengig vei for insulinvirkninger

Et av proteinene assosiert med denne mekanismen er transkripsjonsfaktoren CREB (eng. CAMP-responselementbindende protein). I inaktiv tilstand, er faktoren defosforylert og påvirker ikke transkripsjon. Under virkningen av å aktivere signaler binder faktoren til bestemte CRE-DNA-sekvenser (eng. CAMP-responselementer), styrker eller svekker lesing av informasjon fra DNA og dens implementering. I tillegg til MAP-kinaseveien er faktoren følsom overfor signalveier assosiert med proteinkinase A og kalsiumkalmodulin.

Hastigheten på effekten av insulin

Den biologiske effekten av insulin er delt av utviklingsgraden:

Veldig raske effekter (sekunder)

Disse effektene er forbundet med endringer i transmembrantransporter:

1. Aktivering av Na + / K + -ATPaser, som forårsaker frigjøring av Na + -ioner og inngangen av K + -ioner i cellen, hvilket fører til hyperpolarisering av membranene av insulinfølsomme celler (unntatt hepatocytter).

2. Aktivering av Na + / H-veksleren på den cytoplasmiske membranen i mange celler og utgangen fra cellen av H + -ioner i bytte for Na + -ioner. Denne effekten er viktig i patogenesen av hypertensjon i type 2 diabetes mellitus.

3. Inhibering av membran Ca 2+ -ATPaser fører til en forsinkelse av Ca 2 + -ioner i cytosol i cellen.

4. Utgang på membranen til myocytter og adipocytter av glukose-transportører GluT-4 og en økning på 20-50 ganger volumet av glukose-transport i cellen.

Hurtige effekter (minutter)

Raske effekter er endringer i fosforyleringshastigheten og de fosforylering av metabolske enzymer og regulatoriske proteiner. Som et resultat øker aktiviteten.

  • glykogen syntase (glykogen lagring),
  • glukokinase, fosfofructokinase og pyruvatkinase (glykolyse),
  • pyruvat dehydrogenase (får acetyl-SkoA),
  • HMG-Scoa reduktase (kolesterol syntese),
  • acetyl-SCA-karboksylase (fettsyresyntese),
  • glukose-6-fosfat dehydrogenase (pentose fosfatbane),
  • fosfodiesterase (stopp av virkningene av mobilisering av hormoner adrenalin, glukagon, etc.).

Sakte effekter (minutter til timer)

Sakte effekter er endringen i transskripsjonshastigheten av gener av proteiner som er ansvarlige for metabolisme, vekst og deling av celler, for eksempel:

1. Induksjon av enzymsyntese

  • glukokinase og pyruvatkinase (glykolyse),
  • ATP-citrat-lyase, acetyl-SCA-karboksylase, fettsyrasyntase, cytosolisk malatdehydrogenase (syntese av fettsyrer),
  • glukose-6-fosfat dehydrogenase (pentose fosfatbane),

2. Represjon av mRNA-syntese, for eksempel for PEP-karbokykinase (glukoneogenese).

3. Øker serumfosforylering av S6 ribosomalproteinet, som støtter oversettelsesprosesser.

Meget langsomme effekter (timer-dag)

Meget langsomme effekter realiserer mitogenese og cellegjengivelse. For eksempel inkluderer disse effektene

1. Økning i leveren av syntesen av somatomedin, avhengig av veksthormon.

2. Øk cellevekst og proliferasjon i synergisme med somatomedin.

3. Overgang av celler fra G1-fasen til S-fasen av cellesyklusen.

patologi

hypofunksjon

Insulinavhengig og ikke-insulinavhengig diabetes mellitus. For å diagnostisere disse patologiene i klinikken, bruk stresstester og bestemmelse av konsentrasjonen av insulin og C-peptid aktivt.

Regulering av insulinsekresjon i normal og diabetes mellitus type 2: Incretins rolle

Om artikkelen

Forfatter: Ametov A.S. (FSBEI DPO RMANPO fra Russlands helsedepartement, Moskva, Statens budsjetthelsetjeneste "Z.A. Bashlyaeva Children's Clinical Hospital", Moskva DZ)

For henvisning: Ametov A.S. Regulering av insulinsekresjon i normal og diabetes mellitus type 2: Incretins rolle // BC. 2006. №26. S. 1867

Type 2 diabetes er en heterogen sykdom som utvikles som følge av en kombinasjon av medfødte og oppkjøpte faktorer. Ifølge professor Ralph De Fronzo representerer patofysiologien av type 2 diabetes mellitus kulminasjonen av to samtidig forekommende prosesser: På den ene side har insulinresistens på den annen side utilstrekkelig b-cellefunksjon for å overvinne insulinresistens ved å øke insulinnivåene. I denne forbindelse er studien av funksjonen av b-celler i normale og patologiske forhold under undersøkelse av forskere.

Normalt tilpasser b-celler seg raskt til en reduksjon i insulinfølsomhet i leverenivået eller perifert vev, øker insulinutskillelsen og forhindrer utviklingen av fastende hyperglykemi. I type 2 diabetes mellitus utvikler fastende hyperglykemi i tilfeller av utilstrekkelig b-cellefunksjon når det gjelder produksjon og utskillelse av insulin, som er nødvendig for å overvinne insulinresistens. Uten tvil er disse faktorene nært beslektet med hverandre, selv om det virker helt klart at uten forstyrret insulinutskillelse kan hyperglykemi ikke utvikle seg, og dermed er b-celler og deres funksjon "hjertet" av dette problemet.
For over 25 år siden ble det overbevisende vist at hos pasienter med nedsatt glukosetoleranse eller type 2 diabetes mellitus er det brudd på kinetikken av insulinutspresjon og en reduksjon i insulinresponsen på matbelastningen.
Med tanke på problemene med insulinsekresjon i normal og type 2 diabetes, bør det bemerkes at hos raske individer er det en konstant basisk insulinutskillelse som oppstår selv når det ikke er eksogene stimuli for insulinutskillelse. Og selv i de tilfellene når plasmaglukosenivået er lavt etter en rask natt (4,4-5,5 mmol / l), er den basale insulinsekretasjonen fortsatt opprettholdt i menneskekroppen.
Det er kjent at glukose i postprandialperioden går inn i blodsirkulasjonen direkte fra karbohydrater absorbert med mat, og distribueres deretter - hovedsakelig til skjelettmuskler gjennom en økning i insulinmediert glukoseopptak (HGI). Og på grunn av at pasienter med type 2 diabetes mellitus har begrenset evne til raskt å øke HGI, vil postprandial glykemi bli betydelig økt.
Det bør understrekes at postprandial hyperglykemi kan utvikles og eksistere i flere år før utviklingen og utseendet av fastende hyperglykemi og før klinisk manifestasjon av diabetes mellitus.
Organiseringen av glukose reserver er hovedsakelig på grunn av muskelvev, delvis fordi dette vevet er i stand til å absorbere glukose raskt og i store mengder, og forhindrer utviklingen av postprandial hyperglykemi under fysiologiske forhold. Videre er svingninger i postprandial glukose nivåer en viktig komponent i total daglig hyperglykemi.
Det er nå overbevisende vist at b-celler er seriøst ansvarlige for å opprettholde glukosenivået i et ganske smalt område i menneskekroppen. Ifølge P.D. Home (2000), er glukosenivået hos normale unge og middelaldrende mennesker helt stabilt over natten og er 4,3 mmol / l like før frokost. Etter frokosten øker glukosekonsentrasjonen og når 7,0 mmol / l i 30 minutter, senker den og når 5,5 mmol / l i nesten samme tid.
Det skal bemerkes at hos pasienter med type 2 diabetes blir en økning i insulinutspresjon som følge av inntak av mat forsinket og svekket. Hos noen pasienter er insulinresponsen på matinntaket helt fraværende.
Et spesielt sted i undersøkelsen er opptatt av informasjonen om bifasisk sekresjon av insulin under normale og patologiske forhold.
Det er nå kjent at insulinsekresjon skjer på bifasisk måte, karakterisert ved tilstedeværelse av skarpe topper, som varer i gjennomsnitt i 10 minutter (første fase), etterfulgt av en gradvis økning i insulinutspresjon (andre fase).
Det er et synspunkt at disse to faser faktisk representerer to forskjellige indre øya insulinpuljer. Det første bassenget, eller et umiddelbar responsbasseng, er kvantitativt omtrent 5-10% av insulaens intra-økologiske innhold. Vi snakker om insulingranuler som er så nært som mulig til b-cellemembranet, og det antas at dette hurtigutskilte bassenget gir den første, tidlige fasen i insulinutspresjon.
Det andre bassenget, enten et brukervennlig insulinbasseng eller et back-up-basseng, som krever adenosintrifosfat-avhengig mobilisering av insulinholdige granulater, gradvis flytting til det første bassenget, etterfulgt av eksocytose, representerer faktisk 90-95% av insulinreserver i b-celler i denne tidsenheten.
Det er ingen tvil om at begge faser i insulinsekresjon er viktig for å opprettholde normal glukose-homeostase. Imidlertid er det i dag mye mer oppmerksomhet til den første fasen av insulinsekresjon. Det antas at dette er hovedbestemmeren ved "tidlig" frigjøring av insulin i løpet av de første 30 minuttene etter inntak av mat eller glukose.
Det er interessant å merke seg at insulinssekretorisk respons av bukspyttkjertelb-celler til glukose stimulering er utviklingen av den første fasen, som vises umiddelbart etter intravenøs administrering av glukose. Dette følges av en reduksjon i insulinsekresjon til de laveste verdiene og deretter utviklingen av en forlenget andre fase av responsen. Den første fasen av insulinsekresjon utvikles på grunn av aktivering av KATF-avhengige (trigger) kanaler, som øker konsentrasjonen av kalsium og, som forventet, frigjør granulene fra "ready-to-release" -bassenget. Av dette følger at den andre fasen innebærer fremstilling av granuler for tømming, muligens involverende translokasjon og evnen til å bli fylt før eksocytose. Mekanismene som er ansvarlige for utviklingen av den andre fasen av insulinsekresjon inkluderer banen for KATP-avhengige kanaler på grunn av behovet for å øke konsentrasjonen av kalsium og tilleggs signaler uavhengig av KATF-avhengige kanaler. Mekanismene som ligger bak slike ekstra signaler er fortsatt ukjente. Moderne hypoteser antyder en økning i cytosolisk langkjedet acetyl-CoA, malat-pyruvat-syklus, "eksport" av glutamat fra mitokondrier, og en økning i ATP / ADP-forholdet.
Hos mennesker inneholder hver b-celle ca. 10.000 insulingranuler, hvorav kun 100 er "klar for utgivelse" -basseng.
Selvfølgelig, stimulering av frigivelse ved hjelp av enda en stimulator av sekresjon, slik som glukose, skjer avhengig strengt koordinert samspill av en rekke faktorer i forhold til bevegelsen av kornene: feste til plasmamembranen, hvis fremstilling for frigivelse (fylling) og eksocytose. Den totale mengden insulinholdige granuler i b-celler overskrider signifikant mengden som kreves for å kontrollere glykemien assosiert med et enkelt måltid. Det er karakteristisk at bare en meget liten prosentandel av granulater og dermed det totale insulininnholdet i granulatene blir utsatt som følge av glukose stimulering [Proks P. et al., 1996].
Det er velkjent at det er ikke-glukose-insulin-sekresjonsstimuler, slik som aminosyrer, frie fettsyrer og hormoner. Neural regulering spiller også en viktig rolle for stimulering av insulinutspresjon.
Det bør også bemerkes at mange hormoner påvirker b-celler, enten ved å stimulere eller undertrykke eller modulere insulinresponsen til glukose.
I de senere år er en stor vitenskapelig og praktisk interesse studiet av hormonene i mage-tarmkanalen i reguleringen av insulinutskillelse, og dermed i reguleringen av glukose-homeostase i menneskekroppen.
I denne forbindelse bør det understrekes at det i litteraturen er det bevis på den viktige rollen av hormoner i magetarmkanalen som glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1) og glukoseavhengig insulinotropisk polypeptid, eller et gastrisk inhibitorisk peptid (GIP). Disse hormonene kalles inkrementer, og deres virkning, som førte til økt glukoseavhengig insulinutskillelse ved brekninger i bukspyttkjertelen, ble kalt "inkretin-effekten". Forresten ble "inkretin-effekten" først beskrevet i 1960 og tilskrives peptidhormoner som utskilles av tarmens K- og L-celler som følge av inntak av mat.
Den mest populære og mest studerte i dag er GLP - 1.
GLP-1 er et produkt av post-translasjonell proglukagon-genet, et medlem av superfamilien glukagon, som inkluderer peptidhormoner, slik som glukagon, glukagon-lignende peptid-1, glukagon-lignende peptid-2, gastrisk inhibitorisk peptid og Exendin-4. Vår artikkel vil fokusere på GPP - 1.
GLP-1 blir produsert av entero-endokrine tarm L-celler, og regulering av sekresjon fra den endokrine celler i mage-tarmkanalen ved hjelp av flere intracellulær signalering, omfattende proteinkinase A, protein kinase C og kalsium. Tallrike eksperimentelle studier har vist at sekresjonen av GLP-1 styres av næringsstoffer, samt nevrale og endokrine faktorer. Det bør bemerkes at plasma basale nivåer av GLP-1 hos mennesker ligger i området fra 5 til 10 pM, og øker etter et måltid til 50 pMol.
I Kieffer T.Y studier. (1999), Drucker D.J. (1998), Massimo S.P. (1998) ble det vist at GLP-1 utskilles som følge av inntak av blandet mat og visse næringsstoffer som glukose, fettsyrer og kostfiber. Dermed resulterte oral glukose hos mennesker i en bifasisk økning av GLP-1 i plasma, mens intravenøs glukoseinfusjoner hadde minimal effekt [Hermann C., 1995]. På grunn av det faktum at de fleste L-cellene som produserer GLP-1 befinner seg i tykktarmenes distale deler, kan den raske økningen i nivået av GLP-1 i plasma, observert etter et måltid, skyldes indirekte stimulerende effekter. I denne sammenheng, Roberge J.N. (1993) ble det antatt om nærvær av en proksimal distal sløyfe som overfører næringsstimulerende signaler fra den proximale tarmkanalen gjennom nevrale og endokrine effekter til distale L-celler.
Ved analysering av forsøksarbeidet ble det foreslått at ISU og acetylkolin kunne være kandidater for en slik sender. Men hos mennesker stimulerer HIP ikke sekresjonen av GLP-1, som overbevisende ble vist i studier av Nauck M.A. (1993). Litteraturen diskuterer også rollen som gastrinproducerende peptid [Hermann-Rinke C., 2000] og n. vagus, som spiller en viktig rolle for å sikre rask frigjøring av GLP-1 fra distale L-celler som respons på næringsinntaket [Rocca A.S., 1999].
Biphasisk sekresjon av GLP - 1 kan således oppstå på grunn av integrasjonen av hormonelle og neurale faktorer som stimulerer tidlig frigjøring av GLP - 1 (10-15 minutter), og direkte næringskontakt med L - celler stimulerer den andre fasen (30-60 minutter) GLP - 1 sekresjon [Kieffer TY, 1999].
Selv om dette problemet er mindre studert, bør det også bemerkes at insulin og somatostatin - 28 [Hansen L., 2000], samt galaninneuropeptid [Hermann - Rinke C., 2000], undertrykkes ved utsetting av GLP - 1.
Halveringstiden til sirkulerende, biologisk aktiv GLP-1 er mindre enn 2 minutter. En slik kort plasmahalveringstid i plasma skyldes proteaseaktiviteten til enzymet dipeptidylpeptidase IV (DPP-IV). DPP - IV uttrykkes bredt i mange vev og organer, inkludert bukspyttkjertelen, sentralnervesystemet, det vaskulære nettverket av endotelet i tynntarmen, som ligger i nærheten av stedet for GLP-1-sekresjon.
Det skal bemerkes at den primære vei for clearance av GLP-1 utføres gjennom nyrene ved hjelp av mekanismer som inkluderer glomerulær filtrering og tubulær metabolisme [Dearcor C.F., 1996]. I denne forbindelse er det av interesse at dataene hos pasienter etter bilateral nephrektomi eller hos pasienter med uremi økte nivået av immunreaktivt GLP-1 i plasma.
De flere biologiske effekter av GLP-1 manifesteres på forskjellige nivåer (Tabell 1).
Det har vist seg at virkningen av GLP-1 ikke er begrenset til amplifisering exocytose sekretoriske granuler som inneholder insulin i B-celler, og som følger av de data som er angitt i tabell 1, GLP-1 påvirker også den pankreatisk a-celler, inhibering av glukagonsekresjon, som igjen begrenser den postprandiale økningen i glukose.
GLP - 1 forbedrer isletcelleregenerering ved å påvirke transkripsjonsfaktorer som PDX - 1. Denne veksteffekten av GLP-1 kan spille en rolle i tilpasningen av øyer til de økende kravene til b-celler, for eksempel under betingelser for insulinresistens, mot bakgrunnen av fedme. GLP-1 har en ekstra pankreatisk effekt, inkludert ikke-insulinavhengig glukosefordeling og forbedret insulinfølsomhet [M.A. Nauck et al., 1997].
Av spesiell interesse er dataene at effekten av GLP-1 manifesteres av kraftig forsterkning, som en eksplosjon (flash) av insulinutspresjon. Administrasjon av GLP-1 påvirker imidlertid ikke frekvensen og amplituden av pulserende insulinutskillelse [Porksen W., 1998].
I tillegg er det tegn på at GLP-1 fungerer som et stoff som øker følsomheten til b-celler til glukose. Så, GLP-1 kan fremme dannelsen av ATP i mitokondrier. I hvert fall kan det faktum at sulfonylurea-legemidler som binder seg til ATP-sensitive kaliumkanaler og lukker dem, og dermed forårsaker membran depolarisering og tilstrømning av kalsiumioner i cellen, kan slå av glukoseavhengigheten, har betydelig klinisk betydning. Administrasjonen av GLP-1 til en isolert rottepankrease i en perfusjonsløsning med lav glukosekonsentrasjon, som vanligvis ikke påvirker insulinsekresjonen, førte dermed til en signifikant stimulering av insulinutspresjon i tilfeller der sulfonylureapreparater tidligere ble injisert i kjertelen. Det har vist seg at cAMP, som dannes som et resultat av aktiveringen av GLP-1-reseptorer, også direkte kan påvirke prosessen med eksocytose, og ifølge forskerne utgjør denne prosessen 70% av den totale sekretoriske insulinresponsen. Klinisk viktig konsekvens avhengig av GLP-1-virkning på blodglukosekonsentrasjoner svarende til normal eller høyere blodglukose standarder faste, selvfølgelig, er det faktum at GLP-1 kan føre til utvikling av alvorlig hypoglykemi (bortsett kanskje Ved samtidig anvendelse av et sulfonylurea).
Nylig har GLP-1 vist seg å hemme b-celle apoptose. På grunn av det faktum at det normale antall b-celler støttes av likevekt av apoptose- og proliferasjonsprosesser, er disse data av stor interesse og åpner muligheten for at GLP-1 kan være effektiv i patologiske forhold forbundet med forbedret b-celle apoptose. Alt dette antyder at GLP-1 kan stimulere dannelsen av nye b-celler (neogenese) hos pasienter med type 2-diabetes og et utilstrekkelig antall fungerende celler (selv om det ennå ikke er klart hvordan denne prosessen uttrykkes hos mennesker).
Av spesiell interesse er data knyttet til studien av sekresjonen av HIP og GLP - 1 i type 2 diabetes.
For eksempel i Toft-Nielsen-studien ble det funnet at fastende HIP-nivåer hos pasienter med type 2-diabetes ligger nær normale verdier. Samtidig avslørte disse forfatterne, som studerte sekresjonen av GLP-1 hos pasienter med type 2-diabetes, signifikante sykdommer i denne etogormon i denne sykdommen.
Ved å sammenligne sekresjon av insulin i respons til oral og intravenøs glukosebelastning gitt samme glukosekonsentrasjon ble det funnet at utskillelsen av overskytende insulin, oral administrering til friske individer var betydelig høyere enn for type 2 diabetes [Nauck, 1986].
Når det gjelder brudd på inkretin-effekten i type 2 diabetes mellitus, er det viktig å understreke at med denne sykdommen reduseres sekresjonen av GLP-1 med 20-30%, samtidig som den opprettholder sin insulinstimulerende virkning generelt. Samtidig bør det understrekes at sekresjonen av HIP i diabetes mellitus ikke endres, men en reduksjon i stimulerende effekt på b-celler i bukspyttkjertelen er blitt etablert.
Årsakene til disse forstyrrelsene er ikke endelig fastslått, selv om de fleste forskere konkluderer med at brudd på sekresjonen av GLP-1 er åpenbart en konsekvens av type 2 diabetes.
Avslutningsvis må det sies at i løpet av det siste tiåret, takket være grunnleggende og klinisk forskning, har en ny og lovende trend i behandlingen av type 2 diabetes mellitus, basert på bruk av inkretin effekt, utviklet seg. Dermed er egenskapene og terapeutiske potensialet til GLP-1 studert, og i dag er det ingen tvil om dets terapeutiske effekt. Grunnleggende viktig i denne forbindelse er glukose-avhengig stimulering av insulinutspresjon og inhibering av glukagon-sekresjon. Samtidig gir den mulige inhiberingen av apoptose av brekninger i bukspyttkjertelen og forbedringen av regenereringen noe håp om at med type 2-diabetes vil det være mulig å stoppe den progressive reduksjonen i massen av fungerende b-celler med utviklingen av et insulinresteringsunderskudd.
Resultatet av mange års klinisk forskning utført av selskapene Eli Lilly og Amilin Pharmaceuticals var utviklingen av Exenatide, en eksogen funksjonell analog av GLP-1 og den første representanten for klassen incretinmimetika. Exenatid er indisert for type 2 diabetes mellitus som et supplement til metformin, et sulfonylureendivat, eller en kombinasjon av metformin og et sulfonylureendivat for å forbedre glykemisk kontroll. Den ubestridelige fordelen med Exenatide, som muliggjør sin kliniske bruk (i motsetning til GLP-1), var en lang halveringstid på 2,4 timer (1-2 minutter for GLP-1). Aminosyresekvensen av exenatid delvis svarer til sekvensen fra human GLP-1, hvorved det binder seg til og aktiverer reseptorer hos GLP-1 hos mennesker, som fører til øket glukose-syntese og sekresjon av insulin fra pankreatiske B-celler med cyklisk AMP og / eller andre intracellulære signalveier. Samtidig stimulerer Exenatide insulinutslipp fra b-celler i nærvær av forhøyede glukosekonsentrasjoner, som minimerer insulinutslipp under normal glykemi, noe som fører til lav risiko for hypoglykemi. Normalisering av karbohydratmetabolismen i ansettelse av exenatid oppnås ikke bare ved hjelp av glukose-stimulering av insulinsyntesen, men på grunn av gjennomføringen av viktige effekter slik som undertrykkelse av feilaktig forhøyede nivåer av glukagon, anoreksi, inhibering av mageinnhold og vektøkningen B-celler skyldes stimuleringen av proliferasjon og neogenese på den ene side og inhibering av apoptose på den annen side. Alt ovenfor gir oss selvsikkerhet om at etterligning av incretin vil finne sin rettmessige plass i en rekke stoffer som brukes til å behandle diabetes.

I september 2006 er Alexander Sergeevich Ametov, en kjent endokrinolog, doktorgrad.