Insulinvirkningsmekanisme

• Diagnostikk

(glukose transportør, glukose tilrettelagt diffusjon system)

Glukoseopptaket av vev øker

Fysiologiske effekter av insulin.

Hypoglykemisk virkning: øker glukose transport gjennom cellemembraner, aktiverer glukose fosforylering, øker glykogen syntese, hemmer glykogenolyse og gluconeogenesis.

Effekt på fettmetabolismen:aktiverer dannelsen og avsetningen av triglyserider, hemmer omdannelsen av fettsyrer til keto syrer, reduserer lipolyse, hemmer intracellulær lipase.

Effekt på protein metabolisme:øker proteinsyntesen fra aminosyrer, hemmer omdannelsen av aminosyrer til keto syrer.

For behandling av diabetes.

Barn utvikler type 1 diabetes mellitus forårsaket av ødeleggelse av RV β-celler og absolutt insulinmangel (autoimmun, idiopatisk).

Insulindosering:avhengig av nivået av glukose i blodet, glykosuri, acetonuri. 1 PIECE insulin bruker 2,5-5 gram sukker. Nærmere bestemt: 1 U insulin reduserer glykemi med 2,2 mmol / l (normalt fastende glukose = 3,3-5,5 mmol / l) eller 0,3-0,8 U / kg kroppsvekt per dag.

Først tar du maksimaltallet, så velg dosen individuelt. Under valg av insulindosis måles nivået av glukose i blodet opptil 7-9 ganger per dag. Sensibiliteten til barn til insulin er mye høyere enn hos voksne.

Insulinregimer.

- tradisjonelt: kortvirkende insulin injiseres subkutant eller intramuskulært 4-5 ganger daglig 30 minutter før måltider.

Basis-bolus (intensivert): Kortvirkende insulin 30 minutter før måltider + injeksjoner av medium- og langvirkende insuliner, de gir basale insulinnivåer, men eliminer ikke postprandial hyperglykemi, som elimineres av kortvirkende insuliner (best av alt - humalog).

Insuliner brukes også.

- å øke appetitten med mangel på kroppsvekt,

- Som en del av polariserende terapi,

- i tilfelle diabetes mellitus type 2,

- med schizofreni (comatose terapi).

hypoglykemi(vanskeligere enn hyperglykemi):

Takykardi, svette, tremor, kvalme, sult, nedsatt funksjon av sentralnervesystemet (forvirring, merkelig oppførsel), encefalopati, kramper, koma.

Hjelp: Lett fordøyelig frokost, søthet. Med koma i / i 40% glukoseoppløsning.

lipodystrofipå steder med insulinadministrasjon - forsvinning eller økning i avsetning av subkutant fett. Det utvikler seg som et resultat av innføring av dårlig renset insulin, i tilfelle brudd på teknikken for å administrere stoffet (kald, overfladisk administrasjon (må være dypt subkutant)) administrering til samme sted. Insulin absorberes raskest og fullstendig fra det subkutane vevet i den fremre bukveggen, langsommere fra skulderen, lårets fremside og veldig sakte fra abnapularområdet og baken. Ikke mer enn 16 U insulin administreres på ett sted, 1 gang på 60 dager.

Allergiske reaksjoner (kløe, utslett, anafylaktisk sjokk). Dette er resultatet av dårlig rensing av insulin, på konserveringsmidler, på animalsk insulin. Det er nødvendig å overføre pasienten til et mindre immunogent stoff (humant insulin), for å foreskrive antihistaminer, HA.

Hevelse i hjernen, lunger, indre organer.

Vektøkning (fedme).

Atrofi av β-celler, insulinresistens(utvikler med behovet for insulin mer enn 2 U / kg kroppsvekt, med innføring av mer enn 60 IE per dag).

Elektrolyttendringer, metabolske forstyrrelser, bevissthetsthet, depresjon av reflekser, anuria, hemodynamiske lidelser.

Forskjellen er vanskelig: i / i 40% glukoseoppløsning.

In / in drypp kortvirkende insulin (10-20 U) + glukose etter behov.

I tillegg subkutant eller intramuskulært 5-10 U insulin ved overvåkning av glukose nivåer.

Infusjonsbehandling - isotoniske løsninger av natriumklorid, kaliumklorid.

Når blodets pH er mindre enn 7,0 w / i natriumbikarbonatløsning.

Kokarboksylase for å redusere nivået av ketonlegemer.

Ikke-insulinavhengig diabetes mellitus type 2

Orale hypoglykemiske midler er foreskrevet, som ikke brukes i pediatri.

Orale hypoglykemiske midler

Insulinvirkningsmekanisme

Insulin er et hormon som har en peptid natur og er dannet i bukspyttkjertelceller. Det påvirker de metabolske prosessene som forekommer i kroppen og dekker nesten alle vev. En av hovedfunksjonene er å redusere konsentrasjonen av glukose i blodet, slik at mangelen på dette hormonet ofte provoserer utviklingen av en slik patologi som diabetes. Med en absolutt mangel på insulin utvikler en pasient type 1-sykdom, og med relativ hormonmangel oppstår type 2 diabetes.

Insulin: sammensetningen av hormonet

Hormonet som produseres i bukspyttkjertelen er en forløper for insulin. I løpet av flere påfølgende kjemiske reaksjoner blir den omdannet til en aktiv form for hormonet, som er i stand til å utføre sine tilsiktede funksjoner i kroppen.
Hvert insulinmolekyl har i sin sammensetning 2 polypeptidkjeder forbundet med disulfidbroer (C-peptid):

1. A-kjeden. Den inneholder 21 aminosyrerester.
2. B-kjeden. Den består av 30 aminosyrerester.

Insulin har en høy virkningsgrad, så den syntetiseres innen en time fra det øyeblikket den produseres. Stimulansen for produksjon av hormonet er inntak av mat med en stor mengde karbohydrater, noe som resulterer i et hopp i blodglukoseverdiene.

Insulin i hver art har strukturelle forskjeller, så dens rolle i regulering av karbohydratmetabolismen er også forskjellig. Den mest lik menneskelige hormonet er grisinsulin, som bare avviger fra 1 aminosyrerest. Insulinkvaeg er forskjellig fra humant hormon i tre slike rester.

Hvordan reguleres blodsukkeret?

Den optimale sukkerkonsentrasjonen opprettholdes på grunn av ytelsen av alle funksjoner i kroppssystemene. Hovedrollen i denne prosessen tilhører imidlertid virkningen av hormoner.

Glukosekonsentrasjonen påvirkes av 2 grupper av hormoner:

1. Insulin (et naturlig hyperglykemisk hormon) - reduserer nivået.
2. Hormoner i den hyperglykemiske gruppen (for eksempel veksthormon, glukagon, adrenalin) - øker nivået.

I det øyeblikket, når glukoseverdien blir under det fysiologiske nivået, reduseres insulinproduksjonen. I tilfelle av en kritisk reduksjon i blodsukker begynner frisparket av hyperglykemiske hormoner, som leder glukose fra cellulære butikker. For å undertrykke ytterligere insulinsekresjon i blodet, aktiveres stresshormoner og adrenalin.

Følgende faktorer kan påvirke produksjonen, virkningen av insulin eller tap av cellemembran-følsomhet overfor dette hormonet:

• Forstyrrelse av modningsprosessen, samt dets reseptor;
• Fremveksten av modifiserte molekyler, samt brudd på deres biologiske funksjoner;
• Tilstedeværelsen av antistoffer i kroppen til virkningen av hormonet, noe som fører til tap av kommunikasjon mellom hormonet og dets reseptor;
• Nedbrytning av hormonreseptorer;
• Forstyrrelse av hormonendocytoseprosessen med reseptoren.

Ethvert hinder for signalet fra insulin i cellen kan helt eller delvis forstyrre sin effekt på hele metabolismeprosessen. Det er viktig å forstå at i denne tilstanden av kroppen kan en høy konsentrasjon av hormonet ikke rette opp situasjonen.

Innflytelse av insulin og dets rolle

Insulin utfører viktige funksjoner i kroppen og har en flerdimensjonert effekt på metabolske prosesser.

Effekten av hormonet, avhengig av effekten, er vanligvis delt inn i 3 hovedgrupper:

• anabole;
• metabolsk;
• Anti-katabole.

Metabolske effekter manifesterer seg som følger:

1. Opptaket av celler som kommer inn i kroppen, er forbedret. Glukose er en av de viktigste komponentene, slik at absorpsjonen gir deg mulighet til å regulere blodsukkernivået.
2. Mengden av syntese av et slikt polysakkarid som glykogen øker.
3. Intensiteten av glykogenese minker (dannelsen av glukose i leveren av forskjellige stoffer reduseres).

Den anabole effekten av hormonet er utviklet for å forbedre biosyntesen av proteinkomponenter og replikasjonen av DNA (deoksyribonukleinsyre). Insulin under påvirkning av denne egenskapen bidrar til å forvandle glukose til organiske forbindelser som triglyserider. Dette gjør det mulig å skape de nødvendige forholdene for opphopning av fett på tidspunktet for mangel på hormon.

Antikatabolisk effekt dekker 2 områder:

• Senker graden av hydrolyse av proteiner (nedbrytning);
• Reduserer penetrasjonen av fettsyrer i blodceller;
• Under påvirkning av insulin i blodet opprettholdes normale sukkernivåer.

Effekten av insulineksponering manifesteres via en spesiell reseptor og oppstår etter en annen tidsvarighet:

• På kort tid (et minutt eller sekunder), når transportfunksjonene, enzyminhibering, syntese av ribonukleinsyre, proteinfosforylering utføres;
• Etter en lang tid (opptil flere timer) i tilfelle av DNA-syntese, protein og cellevekstprosess.

Hvordan virker et hormon?

Insulin er involvert i nesten alle metabolske prosesser, men hovedhandlingen handler om metabolismen av karbohydrater. Effekten av disse stoffene på hormonet skyldes i stor grad den økte leveringshastigheten for overflødig glukose gjennom cellemembranene. Som et resultat aktiveres insulinreseptorer, og en intracellulær mekanisme aktiveres som direkte kan påvirke opptaket av glukose av celler. Virkemekanismen for insulin er basert på reguleringen av antall membranproteiner som leverer disse stoffene.

Transport av glukose til vev er helt avhengig av insulin. Disse vevene er av avgjørende betydning for menneskekroppen og er ansvarlige for slike viktige funksjoner som pust, bevegelse, blodsirkulasjon og dannelse av en reserve av energi isolert fra innkommende mat.

Hormonreseptorene som er lokalisert i cellemembranen har følgende sammensetning:

1. Alfa-underenheter (2 stykker). De befinner seg utenfor buret.
2. Beta underenheter (2 stk.). De krysser cellemembranen og beveger seg deretter inn i cytoplasma.

Disse komponentene dannes av to polypeptidkjeder, sammenkoblet med disulfidbindinger og karakterisert ved tyrosinkinaseaktivitet.

Etter reseptorkommunikasjon med insulin, forekommer hendelser som:

1. Konformasjonen av reseptoren er gjenstand for endring, som først påvirker a-underenheten. Som et resultat av denne interaksjonen vises tyrosinkinaseaktivitet i den andre underenheten (beta), en kjede av reaksjoner utløses for å øke virkningen av enzymer.
2. Reseptorene i forbindelse med forbindelsen mellom dem danner mikroaggregater eller flekker.
3. Receptor internalisering oppstår, noe som resulterer i et tilsvarende signal.

Hvis insulin er inneholdt i plasma i store mengder, reduseres antall reseptorer, og følsomheten til cellene til hormonet reduseres. Reduksjonen i reguleringen av antall reseptorer skyldes deres tap i perioden med insulinpenetrasjon i cellemembranen. Som et resultat av dette bruddet oppstår overvekt eller en sykdom som diabetes mellitus utvikler seg (oftest type 2).

Typer av hormon og dets varighet

I tillegg til det naturlige insulin som produseres av bukspyttkjertelen, må enkelte mennesker bruke et hormon i form av et stoff. Agenten går inn i cellene ved å utføre de passende subkutane injeksjoner.

Varigheten av slikt insulin er delt inn i 3 kategorier:

1. Den første perioden når insulin går inn i pasientens blod. På dette tidspunktet har hormonet en hypoglykemisk effekt.
2. Peak. I løpet av denne perioden er det maksimale punktet for reduksjon av glukose nådd.
3. Varighet. Dette gapet varer lenger enn tidligere perioder. I løpet av denne tiden reduseres blodsukkeret.

Avhengig av varigheten av effekten av insulin, kan hormonet som brukes i medisin være av følgende typer:

1. Basal. Det gjelder for en hel dag, så en injeksjon er nok per dag. Basalhormonet har ingen toppvirkning, det senker ikke sukkeren i noen tid, men lar deg opprettholde bakgrunnsverdien av glukose gjennom dagen.
2. Bolus. Hormonet er et raskere middel for å påvirke blodglukoseverdien. Å komme inn i blodet, produserer det umiddelbart den ønskede effekten. Toppet av virkningen av bolushormonet står for bare måltider. Det brukes av pasienter med type 1 diabetes for å rette sukkernivåene med en passende dose av injeksjon.

Insulindosering bør ikke beregnes av pasienter med diabetes selv. Hvis antallet enheter av hormonet overskrider normen, kan det til og med være dødelig. Lagre livet vil være mulig bare i tilfelle en pasient i et klart sinn. For dette må du gjøre en injeksjon av glukose selv før starten av diabetisk koma.

Hormoninjeksjoner: Vanlige feil

Endokrinologer hører ofte klager fra pasienter om ineffektiviteten av insulininjeksjoner under treningen. Blodsukker kan ikke reduseres dersom teknikken forstyrres under administrering av hormonet.

Følgende faktorer kan provosere det:

1. Bruk av utløpt insulin når utløpsdatoen allerede er utløpt.
2. Brudd på de grunnleggende regler for transport og lagringsforhold for stoffet.
3. Blanding av ulike typer hormoner i 1 flaske.
4. Luft inn i en sprøyte forberedt på injeksjon.
5. Påføring av alkohol på injeksjonsstedet, som fører til ødeleggelse av insulin.
6. Bruk en skadet sprøyte eller nål under injeksjonen.
7. Raskt fjerning av nålen umiddelbart etter innføringen av hormonet, noe som kan føre til tap av del av medisinen. Som et resultat ble insulin inntatt i utilstrekkelige mengder. En slik feil kan forårsake hyperglykemi (en kraftig økning i sukker). Ellers, når insulin mottas mer enn det som kreves for å nøytralisere glukose, oppstår hypoglykemi (sukkerdråp). Begge forholdene er farlige for diabetespasienter.

Insulinpreparater. Virkningsmekanismen av insulin. Effekt på metabolske prosesser. Prinsipper for insulindosering ved behandling av diabetes. Sammenligningsegenskaper for insulinpreparater.

Insulin (Insulin). Humant insulin er et lite protein med Mr = 5.808 Ja, bestående av 51 aminosyrer. Insulin produseres i pankreas-b-celler som preproinsulin, som inneholder 110 aminosyrer. Etter avslutning av endoplasmatisk retikulum spaltes det 24-aminosyre N-terminale signalpeptid fra molekylet og proinsulin dannes. I Golgi-komplekset, ved proteolyse, fjernes 4 basale aminosyrer og et C-peptid på 31 aminosyrer fra midten av proinsulinmolekylet. Som et resultat dannes 2 insulinkjeder - en A-kjede på 21 aminosyrer (inneholder en disulfidbinding) og en B-kjede på 30 aminosyrer. Mellom seg er A- og B-kjedene forbundet med 2 disulfidbindinger. Deretter deponeres i insulin i b-celle-sekretoriske granuler i form av krystaller bestående av 2 sinkatomer og 6 insulinmolekyler. Generelt inneholder den humane bukspyttkjertelen opptil 8 mg insulin, noe som grovt tilsvarer 200 PIECES insulin.

Virkningsmekanismen av insulin. Insulin virker på transmembrane insulinreseptorer plassert på overflaten av målvev (skjelettmuskulatur, lever, fettvev) og aktiverer disse reseptorene.

Insulinreseptoren inneholder 2 underenheter: a-underenheten, som ligger på utsiden av membranen og b-underenheten som gjennomtrenger membranen gjennom. Når insulin binder til reseptorer, aktiveres de, og reseptormolekylene kombinerer i par og får tyrosinkinaseaktivitet (dvs. evnen til å fosforylere tyrosinrester i molekyler av en rekke proteiner). Den aktiverte reseptoren gjennomgår autofosforylering, og som et resultat økes dens tyrosinkinaseaktivitet ti ganger. Videre overføres signalet fra reseptoren på to måter:

· Umiddelbar respons (utvikler om noen få minutter). Forbundet til fosforyleringen av tyrosinrester i protein IRS-2, som aktiverer fosfatidylinositol-3-kinase (PI-3 kinase). Under påvirkning av dette kinasemolekylet fosfatidylinositolbisfosfat (PIP₂) fosforylert til fosfatidylinositoltrifosfat (PIP₃). PIP₃ aktiverer en serie proteinkinaser som påvirker:

Þ transmembran transportør næringsaktivitet;

Þ aktivitet av intracellulære enzymer av karbohydrat og fettmetabolismen;

Þ transkripsjon i cellekjernen av en rekke gener.

· Langsom respons (utvikler seg etter noen timer). Det er forårsaket av fosforylering av tyrosinrester i IRS-1-molekylet, som stimulerer mitogenaktiverte proteinkinaser (MAPK) og starter prosessen med cellevekst og DNA-syntese.

Fysiologiske effekter av insulin. Den viktigste effekten av insulin er dens effekt på transport av glukose til celler. Gjennom cellemembranen trer glukose gjennom lett transport på grunn av spesielle bærere - GLUTS. Det finnes 5 typer av disse transportørene, som kan kombineres i 3 familier:

· GLUT-1,3,5-glukosetransportere til insulin-uavhengig vev. Insulin er ikke nødvendig for driften av disse transportørene. De har ekstremt høy affinitet for glukose (K_m"1-2 mM) og gi glukose transport til røde blodlegemer, hjerne nevroner, tarmepitel og nyrer, placenta.

· GLUT-2 - glukose transportør til insulinregulerende vev. Det krever heller ikke insulin for sitt arbeid og aktiveres bare ved høye glukosekonsentrasjoner, da den har ekstremt lav affinitet for det (K_m"15-20 mM). Det gir transport av glukose til cellene i bukspyttkjertelen og leveren (det vil si til de vevene der insulin syntetiseres og nedbrytes). Det deltar i reguleringen av insulinsekresjon med økning i glukose nivåer.

· GLUT-4-glukose-transportør i insulinavhengig vev. Denne transportøren har en intermediær affinitet for glukose (K_m"5 mM), men i nærvær av insulin øker dets affinitet for glukose dramatisk og det gir opptak av glukose av muskelceller, adipocytter og leveren.

Under påvirkning av insulinet forekommer fortrengnings glut-4-molekyler fra cytoplasma til cellemembranen den (øker antallet av transportørmolekyler i membranen), øker glukosetransportør affinitet og den trer inn i cellene. Som et resultat avtar konsentrasjonen av glukose i blodet og øker i cellen.

Tabell 3 viser effekten av insulin på metabolismen i insulinavhengig vev (lever, skjelettmuskulatur, fettvev).

Tabell 3. Virkningen av insulin på metabolismen i målorganer.

Generelt er insulin preget av en anabole effekt på metabolismen av proteiner, fett og karbohydrater (dvs. en økning i syntetiske reaksjoner) og anti-katabolske effekter (inhibering av glykogen og lipid nedbrytning).

Terapeutiske effekter av insulin diabetes mellitus er forbundet med det faktum at insulin normaliserer transporten av glukose inn i cellen og eliminerer alle manifestasjoner av diabetes (tabell 4).

Tabell 4. Terapeutiske effekter av insulin.

Kjennetegn på insulinpreparater. I medisinsk praksis, bruk 3 typer insulin - biff, svinekjøtt, menneske. Insulinkjøttet er forskjellig fra humant insulin i kun 3 aminosyrer, mens grisinsulin forskjellig i bare én aminosyre. Derfor er porcin insulin mer homologt med humant insulin og mindre antigen enn bovint insulin. For tiden er det ikke anbefalt i alle utviklede land å bruke bovint insulin til behandling av personer med diabetes.

Xenogene insuliner (bovin, svin) oppnås ved ekstraksjon med en syrealkoholmetode ved bruk av praktisk talt det samme prinsippet som ble foreslått for over 80 år siden av Banting og Best i Toronto. Utvinningsprosessen forbedres imidlertid, og insulinutbyttet er 0,1 g per 1000,0 g bukspyttkjertelvev. Ekstraktet som er oppnådd inneholder i utgangspunktet 89-90% insulin, resten er urenheter - proinsulin, glukagon, somatostatin, pankreatisk polypeptid, VIP. Disse urenheter gjør insulin immunogen (forårsaker dannelse av antistoffer mot det), reduserer effektiviteten. Det viktigste bidraget til immunogenicitet er laget av proinsulin siden dets molekyl inneholder et C-peptid, artsspesifikt i hvert av dyrene.

Kommersielle insulinpreparater blir ytterligere raffinert. Det finnes 3 typer insulin i henhold til graden av rensing:

· Krystalliserte insuliner - renset ved gjentatt omkrystallisering og oppløsning.

· Mono-topp-insuliner oppnås ved rensing av krystalliserte insuliner ved anvendelse av gelkromatografi. Samtidig frigjøres insulin i form av tre topper: A - inneholder endokrine og eksokrine peptider; B - inneholder proinsulin; C - inneholder insulin.

· Monokomponent-insuliner - Multikromatografiske insuliner, ofte ved bruk av ionebytekromatografi og molekylsiktmetode.

I prinsippet kan menneskelig insulin fremstilles på 4 måter:

· Full kjemisk syntese;

· Ekstraksjon av humant bukspyttkjertel;

De to første av metodene ovenfor benyttes for tiden ikke på grunn av den uøkonomiske fulle syntese og mangel på råvarer (humant bukspyttkjertel) for masseproduksjon av insulin ved den andre metoden.

Semisyntetisk insulin er oppnådd fra svin ved enzymatisk erstatning av aminosyrealaninet i posisjon 30 i B-kjeden til treonin. Deretter blir det resulterende insulin underkastet kromatografisk rensing. Ulempen med denne metoden er avhengigheten av produksjon av insulin fra kilden til råmaterialer - svineinsulin.

Aktiviteten til insulinpreparater uttrykke biologiske metoder i ED. For 1 IE ta mengden insulin, som reduserer konsentrasjonen av glukose i blodet i en kanin i en tom mage med 45 mg / dL eller forårsaker hypoglykemisk kramper i mus. 1 U insulin bruker ca. 5,0 g blodsukker. 1 mg internasjonal standard insulin inneholder 24 U. De første preparatene inneholdt 1 U i ml, moderne kommersielle insulinpreparater er tilgjengelig i 2 konsentrasjoner:

· U-40 - inneholder 40 U / ml. Denne konsentrasjonen brukes i innføringen av insulin ved hjelp av en konvensjonell sprøyte, så vel som hos barn.

· U-100 - inneholder 100 U / ml. Denne konsentrasjonen brukes når insulin administreres med en sprøytepenn.

Nomenklatur av insulinpreparater. Avhengig av varigheten av tiltaket, er insulinpreparater delt inn i flere grupper:

1. Kortvirkende insuliner (enkle insuliner);

2. Utvidede insuliner (mediumvarige insuliner);

3. Langvirkende insuliner;

4. Blandede insuliner (ferdige blandinger av kort og langvarig insulin).

Kortvirkende insuliner. De er en løsning av rent insulin eller insulin med en liten mengde ionisert sink. Etter subkutan administrering begynner disse insulinene å virke etter 0,5-1,0 timer, deres maksimale effekt er 2-3 timer og varigheten av den hypoglykemiske virkningen er 6-8 timer. Legemidlene i denne gruppen er sanne løsninger, de kan administreres subkutant, intramuskulært og intravenøst. Ordene "rask" eller "vanlig" vises som regel i navnene på narkotika i denne gruppen.

Extended Action Insulins. Forlengelse av virkningen av insulin oppnås ved å redusere absorpsjonen. Følgende insulinpreparater brukes:

· En suspensjon av amorft sink-insulin - inneholder insulin med et overskudd av ionisert sink, som fremmer dannelsen av små, dårlig oppløselige insulinkrystaller.

· Suspensjon eller isofaninsulin-NPH-insulin (nøytral protamin Hagedorn) - består av en blanding av ekvimolare mengder av det basiske amin insulin og protamin-protein som danner et tungt oppløselig kompleks med insulin.

· Protamin Zinc Insulin Suspension - en blanding som inneholder insulin og et overskudd av ionisert sink med protamin.

Tid utvikling av hypoglykemisk effekt etter å ha fått forlenget insulin er vist i tabell 7. Vanligvis i navnene på de legemidlene i denne gruppen synes ordet "Thard", "MIDI", "tape".

Tidligere, i form av utvidet insulin (for eksempel insulin-C), et kompleks av insulin og den syntetiske substansen Surfen (aminourid) ble også brukt. Imidlertid er disse legemidlene ikke mye brukt på grunn av at Surfen ofte forårsaket allergier og hadde en sur pH (hans injeksjoner var ganske smertefulle).

Langvirkende insuliner. Representerer en krystallinsk sink-insulinsuspensjon. I lang tid ble bovint insulin brukt til å skaffe disse legemidlene, siden A-kjeden inneholder mer hydrofobe aminosyrer enn insulin av griser eller mennesker (alanin og valin) og er litt mindre løselig. I 1986 skapte Novo Nordisk utvidet insulin basert på humant insulin. Det bør huskes at etableringen av et langtidsvirkende stoff basert på svineinsulin ikke er mulig, og ethvert forsøk på å erklære et stoff basert på svineinsulin som et langtidsvirkende legemiddel, bør betraktes som forfalskning. Som regel, i navnene på langtidsvirkende stoffer er det et fragment av "ultra".

Kombinerte insuliner. For enkelhets skyld av pasienter som er kort og forlenget insulin fullstendig frigjøringskorttidsvirkende insulin blandet med NPH-insulin ved forskjellige kombinasjoner 10/90, 20/80, 30/70, 40/60 og 50/50. De mest populære er 20/80 blanding (som brukes i personer med NIDDM insulinopotrebnosti fase) og 30/70 (brukes når pasienter med IDDM av flermodus 2 injeksjoner).

Indikasjoner for insulinbehandling. De viktigste indikasjonene er knyttet til utnevnelse av insulin til behandling av diabetes:

· Insulinavhengig diabetes mellitus (type I diabetes).

· Hyperglykemiske com Behandling av diabetes (ketoatsidoticheskaya, hyperosmolar, giperlaktatsidemicheskoy) - i denne indikasjonen bare ved hjelp av hurtigvirkende medikamenter som administreres intravenøst ​​eller intramuskulært.

· Behandling av ikke-insulinavhengig diabetes mellitus i fase av insulinbehov (langtids pasienter med manglende evne til å kontrollere blodsukkernivåer med diett og orale medisiner).

· Behandling av ikke-insulinavhengig diabetes mellitus hos gravide kvinner.

· Behandling av ikke-insulinavhengig diabetes mellitus under smittsomme sykdommer, når det utføres kirurgiske inngrep.

Noen ganger, ble insulin for å behandle tilstander ikke forbundet med diabetes: 1) bestående av kaliumpolariserende blandinger (200 ml av en blanding av 5-10% glukoseoppløsning, 40 ml av en 4% kalsiumkloridoppløsning og 4,6 enheter av insulin) for behandling av arytmier og hypokalemi ; 2) i insulinkomatosebehandling hos pasienter med schizofreni med uttalt negative symptomer.

Prinsipper for dosering og bruk av insulin:

1. Utvelgelse av insulindoser utføres på sykehuset under kontroll av glykemisk nivå og under tilsyn av en kvalifisert lege.

2. Insulin hetteglass bør oppbevares i kjøleskapet for å forhindre at løsningen fryser. Før bruk må insulin oppvarmes til kroppstemperatur. Ved romtemperatur kan en flaske insulin bare oppbevares i en sprøytepenn.

3. Insulinpreparater skal administreres subkutant og byttes regelmessig på injeksjonsstedet. Pasienten bør vite at insulinet absorberes langsomt fra subkutane fett hofter, skulder vev dens absorpsjon er høyere enn 2 ganger, og fra magefett - i 4 ganger. Intravenøs administrering er bare mulig for kortvirkende insulin, fordi de er sanne løsninger.

4. I en sprøyte kan kortvirkende insulin kun blandes med NPH-insulin, fordi Disse insuliner inneholder ikke overskudd av protamin eller sink. I alle andre utvidede insuliner er det gratis sink eller protamin, som vil binde kortvirkende insulin og uforutsigbart redusere effekten. Når du injiserer insulin i en sprøyte, bør du først samle kortvirkende insulin og bare deretter tegne langtvirkende insulin i sprøyten.

5. Injiseringen av insulin utføres 30 minutter før et måltid for å synkronisere effekten av insulin med perioden etter postprandial glykemi.

6. Det primære valget av insulindosis er basert på den ideelle kroppsvekten og sykdommens varighet.

Ideell kroppsvekt, kg = (høyde, cm - 100) - 10% - for menn;

Ideell kroppsvekt, kg = (høyde, cm - 100) - 15% - for kvinner;

Tabell 8. Valg av insulindosis, avhengig av sykdommens varighet.

Hvis pasienten mottar mer enn 0,9 U / kg insulin per dag, indikerer dette en overdose av det, og det er nødvendig å senke insulindosen.

7. Innføring av insulin utføres på en slik måte at den etterligner den naturlige rytmen av insulinsekresjon og den glykemiske profilen hos en sunn person. Bruk 2 hovedbehandlingsregimer:

· Intensivert eller bas-bolus administrering. Pasienten simulerer et basalnivå av insulin sekresjon 1-2 injeksjoner av langtidsvirkende insulin (⅓ daglig dose), og toppen av insulin-sekresjon ved å innføre kort insulin før hvert måltid (⅔ daglig dose). Fordelingen av dosen kort insulin mellom frokost, lunsj og middag utføres avhengig av mengden mat som spises fra beregningen:

1,5-2,0 U insulin per 1 brød enhet (1 XE = 50 kcal) før frokost;

0,8-1,2 U insulin for 1 XE før lunsj;

1,0-1,5 U insulin for 1 XE før middagen.

· Modus av to ganger injeksjoner av en blanding av kort og langtidsvirkende insulin. I denne modusen, før frokost, blir ⅔ av den daglige dosen av insulin administrert, og før middag blir de resterende ⅓. I hver dose er ⅔ forlenget insulin og ⅓ kortvirkende insulin. Denne kretsen krever streng måltidene (spesielt lunsj og mellom teknikker - andre frokost og snack), på grunn av den høye insulinemia i løpet av dagen på grunn av langvarig høye doser av insulin.

8. Justering av insulindose utføres på grunnlag av faste blodglukosemålinger (før neste måltid) og 2 timer etter måltider. Det skal huskes at endringen i insulindosis for 1 dose ikke skal overstige 10%.

· Morgenglykemi tillater å vurdere tilstrekkigheten til kveldsdosen av insulin;

· Glykemi 2 timer etter frokost - morgendose med kort insulin.

· Glykemi før lunsj - morgendose av langvarig insulin.

· Glykemi før sengetid - en lunsedose med kort insulin.

9. Når en pasient overføres fra xenogent insulin til humant insulin, bør dosen reduseres med 10%.

NE (komplikasjoner av insulinbehandling):

1. Allergiske reaksjoner på insulin. Tilknyttet tilstedeværelsen i preparatene av forurensninger av insulin med antigeniske egenskaper. Humant insulin forårsaker sjelden denne komplikasjonen. Allergiske reaksjoner manifesterer seg som kløe, brenning, utslett på injeksjonssteder. I alvorlige tilfeller kan utviklingen av angioødem, lymfadenopati (hovne lymfeknuter) og anafylaktisk sjokk oppstå.

2. Lipodystrophies - nedsatt lipogenese og lipolyse i det subkutane vevet i området insulininjeksjoner. Manifisert ved enten fullstendig forsvunnelse av fiber (lipoatrofi) i form av depressioner på huden eller dens vekst i form av noder (lipohypertrofi). For å forebygge det, anbefales det å periodisk bytte injeksjonssteder, ikke bruk stumpe nåler og kaldt insulin.

3. Insulin ødem - forekommer ved begynnelsen av behandlingen i forbindelse med opphør av polyuri og en økning i volumet av intracellulær væske (siden tilstrømningen av glukose i cellen og følgelig øker det intracellulære osmotiske trykket, som sikrer vannstrømmen i cellen). Vanligvis passerer uavhengig.

4. Fenomenet "daggry". Hyperglykemi tidlig om morgenen (mellom kl. 5-8). Det er forårsaket av sirkadiske rytmer av sekresjon av kontra-insulin-hormoner - kortisol og STH, noe som medfører en økning i nivået av glukose, samt en utilstrekkelig varighet av effekten av langvarig insulin som pasienten går inn for middag. For å redusere denne effekten, bør du utsette kvelden injeksjon av forlenget insulin på et senere tidspunkt.

5. Hypoglykemiske tilstander og hypoglykemisk koma. De er forbundet med enten et overskudd av dosen insulin injisert eller med brudd på insulinbehandlingstimen (administrering av insulin uten etterfølgende inntak av mat, intens fysisk anstrengelse). Det er preget av utseende av følelser av sult, svette, svimmelhet, dobbeltsyn, nummenhet i lepper og tunge. Pasientens elever er kraftig utvidet. I alvorlige tilfeller oppstår muskelkramper med den påfølgende utviklingen av koma. hjelpe er inntak av 50,0-100,0 g sukker, oppløst i varmt vann eller te, du kan bruke søtsaker, honning, syltetøy. Hvis pasienten har mistet bevisstheten, er det nødvendig å injisere 20-40 ml 40% glukoseoppløsning intravenøst ​​eller gni honning i tannkjøttet (det inneholder fruktose som absorberes godt gjennom munnslimhinnen). Det anbefales å introdusere en av de kontrainsulære hormonene - 0,5 ml av en 0,1% oppløsning av adrenalin subkutant eller 1-2 ml glukagon intramuskulært.

6. Insulinresistens (redusert vevsfølsomhet for insulinvirkningen og behovet for å øke sin daglige dose til 100-200 U). Hovedårsaken til insulinresistens er produksjon av antistoffer mot insulin og dets reseptorer. Oftest er produksjon av antistoffer forårsaket av xenogene insuliner, slik at disse pasientene må overføres til humane insuliner. Men selv menneskelig insulin kan forårsake dannelse av antistoffer. Dette skyldes at det er ødelagt av insulin subkutant vev med dannelsen av antigenpeptider.

7. Sommodji syndrom (kronisk insulin overdose). Bruken av høye doser insulin forårsaker hypoglykemi i begynnelsen, men hyperglykemi utvikler seg refleksivt (en kompenserende frigjøring av kontrainsulære hormoner - kortisol, adrenalin, glukagon) oppstår. Samtidig stimuleres lipolyse og ketogenese, ketoacidose utvikler seg. Syndromet manifesteres av kraftige svingninger i blodsukkernivået i løpet av dagen, episoder av hypoglykemi, ketoacidose og ketonuri uten glykosuri, økt appetitt og vektøkning til tross for den alvorlige sykdomsforløpet. For å eliminere dette syndromet, må du redusere dosen av insulin.

FV: flasker og patroner på 5 og 10 ml med en aktivitet på 40 U / ml og 100 U / ml.

Nye insulinpreparater.

Ultrashort-virkende insulinpreparater.

Lizproinsulin (Lysproinsulin, Humalog). Tradisjonelle insulinformer i oppløsningen og subkutane vevsheksameriske komplekser, noe som reduserer absorpsjonen i blodet noe. I lisproinsulin endres sekvensen av aminosyrer ved posisjonene 28 og 29 i B-kjeden med p-pro-lys-yl-pro. Denne endringen påvirker ikke det aktive sentrum av insulin, som virker sammen med reseptoren, men reduserer sin evne til å danne heksamer og dimerer 300 ganger.

Effekten av insulin lispro begynner allerede på 12-15 minutter, og maksimal effekt varer i 1-2 timer, med en total varighet på 3-4 timer. Denne kinetikken av effekten fører til mer fysiologisk kontroll av postprandial glykemi og forårsaker sjeldnere hypoglykemiske tilstander mellom måltider.

Lizproinsulin bør innføres umiddelbart før et måltid eller umiddelbart etter det. Dette er spesielt praktisk hos barn, fordi Innføringen av normalt insulin krever at en person spiser et strengt målt antall kalorier, men barnets appetitt er avhengig av humøret hans, lunte og foreldrene kan ikke alltid overbevise ham om å spise riktig mengde mat. Lizproinsulin kan skrives inn etter et måltid, og beregner antall kalorier som barnet mottok.

FV: 10 ml hetteglass (40 og 100 U / ml), 1,5 og 3 ml patroner (100 U / ml).

Aspartsinsulin (insulin aspart, NovoRapide). Det er også et modifisert ultrashort insulin. Oppnådd ved å erstatte prolinresten med asparaginsyre i posisjon 28 i B-kjeden. Det administreres umiddelbart før et måltid, mens det er mulig å oppnå en mer uttalt reduksjon i postprandial glykemi enn ved innføring av vanlig insulin.

FV: blekkpatroner på 1,5 og 3 ml (100 U / ml)

Insulinpreparater, berøvet toppaktivitet.

Glargininsulin (Glargineinsulin). Insulin med tre substitusjoner i polypeptidkjeden: glycin i posisjon 21 i A-kjeden og ytterligere argininrester i posisjon 31 og 32 i B-kjeden. En slik substitusjon fører til en endring i det isoelektriske punkt og insulinoppløseligheten. Sammenlignet med NPH-insuliner, er glarginets konsentrasjonskurve flattere og toppunktet er dårlig uttalt.

Dette insulinet anbefales til bruk ved modellering av den basale insulinsekretjonen hos individer med intensivert insulinbehandling.

Insulinpreparater til enteral bruk.

Foreløpig utviklet insulinpreparater for oral administrasjon. For å beskytte mot ødeleggelse av proteolytiske enzymer, blir insulin i slike preparater plassert i en spesiell aerosol (Oraline, Generex), som sprøytes på munnslimhinnen eller i en gel (Ransuline), som tas oralt. Den siste av stoffene utviklet seg i det russiske akademiet for medisinske vitenskap.

Den største ulempen ved disse stoffene i det nåværende stadium er umuligheten av tilstrekkelig nøyaktig dosering siden deres absorpsjonsrate er variabel. Imidlertid er det mulig at disse legemidlene vil finne deres bruk hos mennesker med insulin-uavhengig diabetes i insulin-etterspørselsfasen som et alternativ til subkutan administrasjon av insulin.

I de senere år har det vært rapporter om at bekymringen Merck Co. undersøker stoffet i svampen, parasittisk på bladene av noen av artene av afrikanske planter. Som foreløpige data viser, kan denne forbindelsen betraktes som en insulinomimetisk aktiviserende insulinreceptor av målorganer.

Insulin er det yngste hormonet.

struktur

Insulin er et protein som består av to peptidkjeder A (21 aminosyrer) og B (30 aminosyrer) forbundet med disulfidbroer. Totalt er 51 aminosyrer tilstede i modent humant insulin og dens molekylvekt er 5,7 kDa.

syntese

Insulin syntetiseres i pancreasens p-celler i form av preproinsulin, ved N-enden av hvilken er den terminale 23-aminosyresignalsekvensen som tjener som en leder for hele molekylet inn i hulrommet i endoplasmatisk retikulum. Her spaltes terminalsekvensen umiddelbart og proinsulin transporteres til Golgi-apparatet. På dette stadiet er A-kjeden, B-kjeden og C-peptid tilstede i proinsulinmolekylet (forbindelsen er forbindelsen). I Golgi-apparatet pakkes proinsulin i sekretoriske granulater sammen med enzymer som er nødvendige for "modning" av hormonet. Når granulene blir flyttet til plasmamembranen, dannes disulfidbroer, C-peptidbindemidlet (31 aminosyrer) kuttes ut og det endelige insulinmolekylet dannes. I de ferdige granulatene er insulin i en krystallinsk tilstand i form av en heksamer dannet med deltagelse av to Zn 2 + -ioner.

Insulin Synthesis Scheme

Regulering av syntese og sekresjon

Insulinsekresjon skjer kontinuerlig, og ca. 50% av insulin som frigjøres fra β-celler, er på ingen måte forbundet med inntak av mat eller andre påvirkninger. I løpet av dagen utløser bukspyttkjertelen ca. 1/5 av insulinreserver i den.

Hovedstimulatoren for insulinutspresjon er en økning i konsentrasjonen av glukose i blodet over 5,5 mmol / l, maksimal sekresjon når 17-28 mmol / l. En spesiell egenskap ved denne stimuleringen er en bifasisk økning i insulinutskillelse:

• Første fase varer 5-10 minutter, og hormonkonsentrasjonen kan øke 10 ganger, hvoretter mengden avtar,
• Den andre fasen begynner ca. 15 minutter etter oppstart av hyperglykemi og fortsetter gjennom hele sin periode, noe som fører til en økning i nivået av hormonet med 15-25 ganger.

Jo lengre blodkonsentrasjonen av glukose forblir, desto større er antall β-celler forbundet med insulinsekresjon.

Induksjonen av insulinsyntese skjer fra øyeblikket av glukoseinntrengning i cellen til translasjonen av insulin mRNA. Det reguleres av en økning i transkripsjonen av insulingenet, en økning i stabiliteten til insulin mRNA og en økning i translasjonen av insulin mRNA.

Aktivering av insulinsekresjon

1. Når glukose trer inn i β-celler (via GluT-1 og GluT-2), blir den fosforylert med heksokinase IV (glukokinase, har lav affinitet for glukose),

2. Derefter oksyseres glukose ved aerob, mens oksidasjonsgraden av glukose lineært avhenger av mengden,

3. Som et resultat blir ATP akkumulert, hvorav også avhenger av konsentrasjonen av glukose i blodet,

4. Akkumuleringen av ATP stimulerer lukningen av ioniske K + kanaler, som fører til membran depolarisering,

5. Depolarisering av membranen fører til åpning av potensielle avhengige Ca 2+ kanaler og tilstrømningen av Ca 2 + -ioner i cellen,

6. Innkommende Ca 2 + -ioner aktiverer fosfolipase C og utløser kalsium-fosfolipid-signaltransduksjonsmekanismen for å danne DAG og inositol-trifosfat (IF₃)

7. Utseendet til IF₃ i cytosol åpner Ca2 + -kanaler i endoplasmatisk retikulum, som akselererer akkumuleringen av Ca2 + -ioner i cytosolen,

8. En kraftig økning i konsentrasjonen av Ca 2 + -ioner i cellen fører til overføring av sekretoriske granulater til plasmamembranen, deres fusjon med den og eksocytosen av modne insulinkrystaller til utsiden,

9. Neste, forfallet av krystaller, separasjonen av Zn 2 + -ioner og frigivelsen av aktive insulinmolekyler inn i blodbanen.

Skjema for intracellulær regulering av insulin syntese med deltakelse av glukose

Den beskrevne ledende mekanismen kan justeres i en eller annen retning under påvirkning av en rekke andre faktorer, som for eksempel aminosyrer, fettsyrer, gastrointestinale hormoner og andre hormoner, nerve regulering.

Av aminosyrene påvirker lysin og arginin mest signifikant sekresjonen av hormonet. Men i seg selv stimulerer de ikke nesten sekresjon, deres effekt avhenger av forekomsten av hyperglykemi, dvs. aminosyrer bare forsterker virkningen av glukose.

Frie fettsyrer er også faktorer som stimulerer insulinsekresjon, men også bare i nærvær av glukose. Når hypoglykemi har de motsatt effekt, undertrykker uttrykket av insulingenet.

Logisk er den positive følsomheten for insulinsekretjon på virkningen av hormoner i mage-tarmkanalen - inkretiner (enteroglukagon og glukose-avhengig insulinotrop polypeptid), kolecystokinin, secretin, gastrin, gastrisk hemmende polypeptid.

Øk sekresjonen av insulin med langvarig eksponering for somatotropisk hormon, ACTH og glukokortikoider, østrogener, progestiner er klinisk viktig og i noen grad farlig. Dette øker risikoen for uttømming av β-celler, en reduksjon i insulinsyntese og forekomsten av insulinavhengig diabetes mellitus. Dette kan observeres ved bruk av disse hormonene i terapi eller i patologier forbundet med hyperfunksjonen.

Nervøs regulering av pankreas-p-celler inkluderer adrenerg og kolinerg regulering. Eventuelle påkjenninger (følelsesmessig og / eller fysisk anstrengelse, hypoksi, hypotermi, skader, forbrenninger) øker aktiviteten til det sympatiske nervesystemet og hemmer insulinsekresjon på grunn av aktiveringen av α₂-adrenerge reseptorer. På den annen side, stimulering av β₂-adrenoreceptor fører til økt sekresjon.

Insulinsekresjon styres også av n.vagus, som igjen styres av hypothalamus, som er følsom for konsentrasjonen av blodsukker.

target

Insulinmålorganer inkluderer alle vev som har reseptorer for det. Insulinreseptorer finnes i nesten alle celler bortsett fra nerveceller, men i forskjellige mengder. Nerveceller har ikke insulinreseptorer fordi det trenger ganske enkelt ikke inn i blod-hjernebarrieren.

Insulinreseptoren er et glykoprotein konstruert fra to dimerer, som hver består av a- og p-underenheter, (aβ)₂. Begge underenheter er kodet av et gen av kromosom 19 og dannes som et resultat av partiell proteolyse av en enkelt forløper. Halveringstiden til reseptoren er 7-12 timer.

Når insulin binder seg til reseptoren, endres konformasjonen av reseptoren og de binder til hverandre og danner mikroaggregater.

Bindingen av insulin til reseptoren initierer en enzymatisk kaskade av fosforyleringsreaksjoner. Først av alt, autofosforylerte tyrosinrester på det intracellulære domene av reseptoren selv. Dette aktiverer reseptoren og fører til fosforylering av serinrester på et spesifikt protein kalt insulinreseptor-substratet (SIR, eller oftere IRS fra det engelske insulinreseptor-substratet). Det er fire typer av slike IRS - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Også insulinreceptorsubstrater inkluderer Grb-1 og Shc-proteiner, som avviker fra IRS-aminosyresekvensen.

To mekanismer for å realisere effekten av insulin

Ytterligere hendelser er delt inn i to områder:

1. Prosessene knyttet til aktiveringen av fosfinositol-3-kinaser - styrer hovedsakelig de metabolske reaksjonene av metabolisme av proteiner, karbohydrater og lipider (hurtige og svært hurtige effekter av insulin). Dette inkluderer også prosessene som regulerer aktiviteten til glukose-transportører og absorpsjon av glukose.

2. Reaksjoner assosiert med aktiviteten til MAP kinase enzymer - generelt kontrollerer de kromatinaktivitet (langsom og svært langsom effekt av insulin).

En slik underavdeling er imidlertid betinget, siden det finnes enzymer i cellen som er følsomme for aktiveringen av begge kaskadebaner.

Reaksjoner assosiert med aktiviteten av fosfatidylinositol-3-kinase

Etter aktivering bidrar IRS-proteinet og et antall hjelpeproteiner til fikseringen av det heterodimere enzymet fosfinositol-3-kinase som inneholder regulatorisk p85 (navnet kommer fra MM-proteinet 85 kDa) og den katalytiske p110-underenheten på membranen. Denne kinasen fosforylerer membranfosfatidylinositolfosfater i den tredje posisjon til fosfatidylinositol-3,4-difosfat (PIP₂) og før fosfatidylinositol-3,4,5-trifosfat (PIP₃). Betraktet som et pip₃ kan fungere som et membrananker for andre elementer under påvirkning av insulin.

Effekt av fosfatidylinositol-3-kinase på fosfatidylinositol-4,5-difosfat

Etter dannelsen av disse fosfolipidene aktiveres proteinkinase PDK1 (3-fosfonositid-avhengig proteinkinase-1), som sammen med DNA-proteinkinase (DNA-PK, engelsk-DNA-avhengig proteinkinase, DNA-PK) to ganger fosforylerer proteinkinase B (også ofte kalt AKT1, engelsk RAC-alfa serin / treonin-proteinkinase), som er festet til membranen gjennom PIP₃.

Fosforylering aktiverer proteinkinase B (AKT1), det forlater membranen og beveger seg inn i cytoplasma og cellekjerne, hvor den fosforylerer mange målproteiner (mer enn 100 stykker), noe som gir en ytterligere cellulær respons:

Phosphoinositol 3-kinase mekanisme for insulinvirkning

• Spesielt er det virkningen av proteinkinase B (AKT1) som fører til bevegelsen av glukose-transportører GluT-4 på cellemembranen og til absorpsjon av glukose av myocytter og adipocytter.
• Også for eksempel aktiv proteinkinase B (AKT1) fosforylerer og aktiverer fosfodiesterase (PDE), som hydrolyserer cAMP til AMP, med det resultat at konsentrasjonen av cAMP i målceller faller. Siden med deltagelse av cAMP aktiveres proteinkinase A, som stimulerer glykogen TAG-lipase og fosforylase, som følge av insulin i adipocytter, undertrykkes lipolyse, og i leveren stoppes glykogenolyse.

Fosfodiesteraseaktivering Reaksjoner

• Et annet eksempel er virkningen av proteinkinase B (AKT) på glykogensyntaskinase. Fosforylering av denne kinasen inaktiverer den. Som et resultat er det ikke i stand til å virke på glykogensyntase, for å fosforylere og inaktivere den. Således fører effekten av insulin til retensjon av glykogensyntase i en aktiv form og til syntesen av glykogen.

Reaksjoner assosiert med aktiveringen av MAP-kinaseveien

I begynnelsen av denne banen kommer et annet insulinreseptor-substrat til spill - Shc-proteinet (Src (homologi 2-domene som inneholder transformert protein 1)), som binder til den aktiverte (autofosforylerte) insulinreseptoren. Deretter samhandler Shc-proteinet med Grb-proteinet (vekstfaktorreceptorbundet protein) og tvinger det til å bli med i reseptoren.

Også i membranen er det konstant tilstede protein Ras, som er i en rolig tilstand assosiert med BNP. I nærheten av Ras-proteinet finnes det "hjelpeproteiner" - GEF (Eng. GTF-utvekslingsfaktor) og SOS (eng. Son of sevenless) og protein GAP (eng. GTPase-aktiverende faktor).

Dannelsen av Shc-Grb-proteinkomplekset aktiverer GEF-SOS-GAP-gruppen og fører til erstatning av BNP ved GTP i Ras-proteinet, hvilket forårsaker dets aktivering (Ras-GTP-komplekset) og signaloverføring til Raf-1 proteinkinasen.

Ved aktivering av proteinkinasen Raf-1 fester den seg til plasmamembranen, fosforylerer ytterligere kinaser på tyrosin-, serin- og treoninrester, og interagerer samtidig med insulinreseptoren.

Deretter aktiveres Raf-1-fosforylater (aktiverer) MAPK-K, en proteinkinase av MAPK (engelsk mitogenaktivert proteinkinase, også kalt MEK, engelsk MAPK / ERK-kinase), som igjen fosforylerer enzymet MAPK (MAP kinase, ellers ERK, engelsk ekstracellulær signalregulert kinase).

1. Etter aktivering av MAP-kinaset, direkte eller gjennom ytterligere kinaser, fosforylerer cytoplasmatiske proteiner, forandring av deres aktivitet, for eksempel:

• aktivering av fosfolipase A2 fører til fjerning av arakidonsyre fra fosfolipider, som deretter omdannes til eikosanoider,
• aktivering av ribosomal kinase utløser protein oversettelse,
• aktivering av proteinfosfataser fører til de fosforylering av mange enzymer.

2. En meget stor effekt er overføringen av insulinsignalet til kjernen. MAP-kinase fosforylerer selvstendig og aktiverer derved et antall transkripsjonsfaktorer som sikrer lesing av bestemte gener som er viktige for deling, differensiering og andre cellulære responser.

MAP-avhengig vei for insulinvirkninger

Et av proteinene assosiert med denne mekanismen er transkripsjonsfaktoren CREB (eng. CAMP-responselementbindende protein). I inaktiv tilstand, er faktoren defosforylert og påvirker ikke transkripsjon. Under virkningen av å aktivere signaler binder faktoren til bestemte CRE-DNA-sekvenser (eng. CAMP-responselementer), styrker eller svekker lesing av informasjon fra DNA og dens implementering. I tillegg til MAP-kinaseveien er faktoren følsom overfor signalveier assosiert med proteinkinase A og kalsiumkalmodulin.

Hastigheten på effekten av insulin

Den biologiske effekten av insulin er delt av utviklingsgraden:

Veldig raske effekter (sekunder)

Disse effektene er forbundet med endringer i transmembrantransporter:

1. Aktivering av Na + / K + -ATPaser, som forårsaker frigjøring av Na + -ioner og inngangen av K + -ioner i cellen, hvilket fører til hyperpolarisering av membranene av insulinfølsomme celler (unntatt hepatocytter).

2. Aktivering av Na + / H-veksleren på den cytoplasmiske membranen i mange celler og utgangen fra cellen av H + -ioner i bytte for Na + -ioner. Denne effekten er viktig i patogenesen av hypertensjon i type 2 diabetes mellitus.

3. Inhibering av membran Ca 2+ -ATPaser fører til en forsinkelse av Ca 2 + -ioner i cytosol i cellen.

4. Utgang på membranen til myocytter og adipocytter av glukose-transportører GluT-4 og en økning på 20-50 ganger volumet av glukose-transport i cellen.

Hurtige effekter (minutter)

Raske effekter er endringer i fosforyleringshastigheten og de fosforylering av metabolske enzymer og regulatoriske proteiner. Som et resultat øker aktiviteten.

• glykogen syntase (glykogen lagring),
• glukokinase, fosfofructokinase og pyruvatkinase (glykolyse),
• pyruvat dehydrogenase (får acetyl-SkoA),
• HMG-Scoa reduktase (kolesterol syntese),
• acetyl-SCA-karboksylase (fettsyresyntese),
• glukose-6-fosfat dehydrogenase (pentose fosfatbane),
• fosfodiesterase (stopp av virkningene av mobilisering av hormoner adrenalin, glukagon, etc.).

Sakte effekter (minutter til timer)

Sakte effekter er endringen i transskripsjonshastigheten av gener av proteiner som er ansvarlige for metabolisme, vekst og deling av celler, for eksempel:

1. Induksjon av enzymsyntese

• glukokinase og pyruvatkinase (glykolyse),
• ATP-citrat-lyase, acetyl-SCA-karboksylase, fettsyrasyntase, cytosolisk malatdehydrogenase (syntese av fettsyrer),
• glukose-6-fosfat dehydrogenase (pentose fosfatbane),

2. Represjon av mRNA-syntese, for eksempel for PEP-karbokykinase (glukoneogenese).

3. Øker serumfosforylering av S6 ribosomalproteinet, som støtter oversettelsesprosesser.

Meget langsomme effekter (timer-dag)

Meget langsomme effekter realiserer mitogenese og cellegjengivelse. For eksempel inkluderer disse effektene

1. Økning i leveren av syntesen av somatomedin, avhengig av veksthormon.

2. Øk cellevekst og proliferasjon i synergisme med somatomedin.

3. Overgang av celler fra G1-fasen til S-fasen av cellesyklusen.

patologi

hypofunksjon

Insulinavhengig og ikke-insulinavhengig diabetes mellitus. For å diagnostisere disse patologiene i klinikken, bruk stresstester og bestemmelse av konsentrasjonen av insulin og C-peptid aktivt.