Enteroglukagon (glukagonlignende peptid-1)

  • Hypoglykemi

Enteroglukagon er et peptidhormon fra sekretinsfamilien. Det andre navnet er glukagonlignende peptid-1 (GLP-1).

Enteroglukagon (glukagonlignende peptid-1) produseres av L-celler i ileal og tarmslimhinne. Enteroglukagon refererer til inkrelinam, som produseres som respons på matinntak. Stimulatorer av enteroglukagon sekresjon er triglyserider, samt karbohydrater av chyme. Intravenøs glukose har ingen effekt på utskillelsen av enterolglukagon.

Enteroglukagon (glukagonlignende peptid-1) påvirker mange forskjellige prosesser i kroppen. I magen hemmer det sekresjonen av saltsyre med parietale celler, og svekker også motorens aktivitet i magen. I bukspyttkjertelen stimulerer enteroglukagon produksjonen av insulin, hemmer sekretjonen av somatostatin og glukagon og forårsaker andre effekter. Enteroglucagon medierer også en rekke prosesser i sentralnervesystemet, kardiovaskulærsystemet, skjoldbruskkjertelen, lungene, nyrene og andre.

Valgbar på temaet diabetes mellitus (tekst) / 3 Glukagon og glukagonlignende peptider

III. Glukagon og glukagonlignende peptider

Proglukagon syntetiseres av -celler av øyer av Langerhans i bukspyttkjertelen, spesialiserte neuroendokrine celler i tarmen (L-celler), og også noen CNS-celler. Proglukagon behandles med deltagelse av prohormonon-konverteraser som hydrolyserer Arg-Arg og Lys-Arg-bindinger.

Proglukagonbehandling i pankreas--celler og i tarm-L-celler (glyk. -Glycenlignende peptid, oks. -Oksyntomodulin)

Samtidig dannes et antall peptider som ikke er identiske i bukspyttkjertelen og i tarmcellene. I -celler er hovedproduktet glukagon, og i tarmceller har strukturelt lignende glukagonlignende peptider GLP-1 og GLP-2. Glukagonlignende peptider dannes også i hjerneceller. Funksjonene til glukagonlignende peptider, med unntak av GLP-1, forstås ikke godt. Videre behandling av proglukagon (72-158) i bukspyttkjertelen er også ukjent.

Nedenfor er aminosyresekvensen av glukagon (a) og GLP-1 (b); matchende sekvenser er understreket:

Den viktigste kilden til blodglukagon er celler fra øyer av Langerhans. Glukagon sekresjon reduseres med matforbruk. I tillegg er insulin og GLP-1 direkte hemmere av sekresjon. Muligheten for inhibering av glukagon-sekresjon med glukosemetabolitter er heller ikke utelukket. Alanin stimulerer sekresjonen av glukagon, men ikke insulin.

Hovedmålorganet for glukagon er leveren, der det stimulerer nedbrytningen av glykogen og glukoneogenese. Glukagonreseptoren, sammen med de tilsvarende G-proteiner, aktiverer adenylatsyklase, og cAMP aktiverer cAMP-avhengige proteinkinaser.

Glukose påvirker ikke sekresjonen av GLP-1. Tilsynelatende tjener et annet hormon, glukoseavhengig insulinotropt peptid, GIP, som hovedstimulator for GLP-1-sekresjon. Dette hormonet dannes i øvre tynntarm, dets sekresjon er stimulert av konsumet av mat - karbohydrater, fett, proteiner og glukose er den kraftigste stimulansen. Det er kjent at oral administrering av glukose fører til en sterkere insulinsekresjon sammenlignet med intravenøs administrering, med samme økning i konsentrasjonen av glukose i blodet ("inkretin effekt"). Incretin-effekten er forklart i følgende kjede av hendelser: En økning i konsentrasjonen av glukose i tarmen → Stimulering av GIP-sekresjon → Stimulering av GLP-1-sekresjonsstimulering av insulinutspresjon. Den hurtige GIP-responsen til endringer i glukosekonsentrasjon i tarmen, den anatomiske nærheten til celler som produserer GIP og GLP-1, danner den direkte blodbanen (og derfor GLP-1) fra tarmen til bukspyttkjertelen en effektiv entero-pankreatisk regulatorisk løkke, som er forbundet med incretin effekt. Denne regulatoriske mekanismen, som -celle mekanismen, har et glukose-sensorisk apparat som sørger for endringer i GIP sekresjon (og derfor GLP-1) i forhold til konsentrasjonen av glukose i det ekstracellulære fluidum.

GLP-1, i sin aktive form, er GLP-1 (7-36) -amid et kraftig insulinotropt peptid som stimulerer uttrykket av proinsulin-genet og utskillelsen av insulin. I tillegg har GLP-1 en direkte insulinlignende effekt: I eksperimenter med isolerte celler og vev av eksperimentelle dyr ble GLP-1 funnet å stimulere glykogensyntese i leveren og musklene ved å aktivere glykogensyntase. Glukoseopptaket stimuleres også i musklene. GLP-1-reseptorer finnes i øyene i Langerhans, hjerte, hjerne, lunger. Hos mus med null-mutasjon i GLP-1-reseptorgenet observeres fastende hyperglykemi, glukosestimulert insulinutspresjon og glukosetoleranse reduseres. I tillegg hemmer GLP-1 sekresjonen av glukagon hos både friske individer og diabetikere.

Egenskapene til GLP-1, som indikerer sin viktige rolle i reguleringen av energimetabolisme, er grunnlaget for forsøk på å bruke det til behandling av diabetes.

Byetha Long er en ny glukagonlignende peptidreseptoragonist 1

Oppdagelsen av insulinotrope hormoner (inkretin) - glukagonlignende peptid 1 (GLP-1) og glukoseavhengig insulinotrop peptid (HIP) bidro til å endre synspunktene fra forskere og klinikere på behandlingsstrategien for diabetes mellitus (DM) type 2. Det har blitt fastslått at nesten 70% av postprandialinsulinutskillelsen hos raske individer skyldes nøyaktig effekten av inkretiner, noe som er signifikant redusert hos pasienter med type 2 diabetes og nedsatt glukosetoleranse. Denne oppdagelsen var drivkraften for etableringen av nye stoffer, som er basert på inkretin-effekten: dipeptidylpeptidase 4-hemmere og GLP-1-reseptoragonister.
Resultatene av internasjonalt kontrollerte multisenterforsøk av exenatid GLP-1 reseptoragonisten demonstrerte sin høye effekt og sikkerhet hos pasienter med type 2 diabetes med overvekt og fedme. Det er klinisk signifikant at terapien med exenatid ikke fører til utvikling av uttalt hypoglykemi, siden virkningen av GLP-1 er avhengig av nivået av glukose i blodet.
Til tross for den høye effekten av exenatid i forhold til oppnåelsen av målkarbohydratmetabolismen, tap av appetitt og kroppsvekt forblir etterlevelse av behandling av pasienter lav. For å øke overholdelse av terapi, ble exenatid utviklet med en gang i uken. Dette er den første dokumenterte langvirkende GLP-1 reseptoragonisten i verden. Over 18 000 pasienter deltok i kliniske studier av dette legemidlet.
I juni 2011 ble stoffet exenatid av langvarig handling godkjent av European Medical Agency under varemerket Bydureon, i 2012 av Food and Drug Administration i USA under samme navn. I mars 2017 ble dette stoffet godkjent og registrert av Russlands helsedepartement under handelsnavnet Bayeta Long.

Oppdagelsen av insulinotrope hormoner (inkretin) - glukagonlignende peptid 1 (GLP-1) og glukoseavhengig insulinotrop peptid (HIP) bidro til å endre synspunktene fra forskere og klinikere på behandlingsstrategien for diabetes mellitus (DM) type 2. Det har blitt fastslått at nesten 70% av postprandialinsulinutskillelsen hos raske individer skyldes nøyaktig effekten av inkretiner, noe som er signifikant redusert hos pasienter med type 2 diabetes og nedsatt glukosetoleranse. Denne oppdagelsen var drivkraften for etableringen av nye stoffer, som er basert på inkretin-effekten: dipeptidylpeptidase 4-hemmere og GLP-1-reseptoragonister.
Resultatene av internasjonalt kontrollerte multisenterforsøk av exenatid GLP-1 reseptoragonisten demonstrerte sin høye effekt og sikkerhet hos pasienter med type 2 diabetes med overvekt og fedme. Det er klinisk signifikant at terapien med exenatid ikke fører til utvikling av uttalt hypoglykemi, siden virkningen av GLP-1 er avhengig av nivået av glukose i blodet.
Til tross for den høye effekten av exenatid i forhold til oppnåelsen av målkarbohydratmetabolismen, tap av appetitt og kroppsvekt forblir etterlevelse av behandling av pasienter lav. For å øke overholdelse av terapi, ble exenatid utviklet med en gang i uken. Dette er den første dokumenterte langvirkende GLP-1 reseptoragonisten i verden. Over 18 000 pasienter deltok i kliniske studier av dette legemidlet.
I juni 2011 ble stoffet exenatid av langvarig handling godkjent av European Medical Agency under varemerket Bydureon, i 2012 av Food and Drug Administration i USA under samme navn. I mars 2017 ble dette stoffet godkjent og registrert av Russlands helsedepartement under handelsnavnet Bayeta Long.

Homeostasen av glukose i kroppen i løpet av dagen er regulert av mange endokrine og nevrologiske mekanismer. Hovedrollen tilhører bukspyttkjertelhormoner (insulin, glukagon), inkretiner og det autonome nervesystemet [1].

Betydningen av gastrointestinale signaler i hormonell regulering av glukose homeostase bekrefter effekten av inkretiner (figur 1) [2]. Det ble funnet at etter oral administrering av glukose, observeres en mer uttalt økning i insulinutskillelsen enn etter intravenøs infusjon, ledsaget av en tilsvarende økning i glykemi. Dette skyldes frigjøring av inkretiner i forskjellige deler av fordøyelseskanalen som respons på oral belastning.

Incretiner er en familie av hormoner som stimulerer insulinsekresjon som følge av inntak av mat. Opptil 70% av postprandialinsulinutskillelsen hos friske individer forklares nettopp av virkningen av inkretiner. Sistnevnte er signifikant redusert med type 2 diabetes og nedsatt glukosetoleranse.

Glukoseavhengig insulinotrop polypeptid (HIP), kjent som magehemmende polypeptid og glukagonlignende peptid 1 (GLP-1), er anerkjent som de viktigste incretiner.

Glukoseavhengig insulinotrop polypeptid

ISU tilhører glukagon-secretin-familien av peptider.

Hormon utskiller K-celler i slimhinnen i tolvfingertarmen og proksimal tynntarm. Polypeptidsekresjon stimuleres av karbohydrater og fettstoffer. Som følge av inntak av mat, øker konsentrasjonen i blodplasma som regel med 10-20 ganger [3].

Glukagonlignende peptid 1

GLP-1 tilhører superfamilien av peptidhormoner "glukagon-secretin", forenet av likheten av aminosyresekvensen med aminosyresekvensen av glukagon med 21-48%. Til tross for at disse peptidene dannes fra proglukagon, har de forskjellige effekter på de viktigste metabolske prosessene.

I L-celler (overveiende i ileum og kolon) spalt proglukagon ikke for å danne glukagon, som i betaceller, men for å koble GLP-1 og GLP-2 fra C-terminalen. Disse peptidene er nesten 50% homologe med glukagon.

GLP-1 har en kort halveringstid - fra 60 til 90 sekunder. Det er derfor det metaboliseres svært raskt og inaktiveres av dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4). Dermed øker sannsynligheten for at virkningen av GLP-1 overføres gjennom sensoriske nevroner i tarmen og leveren som uttrykker GLP-1-reseptoren. I denne forbindelse er det viktig å skille mellom målinger av intakt hormon (ansvarlig for endokrine virkninger) og mengden intakt hormon og dets metabolitter, som reflekterer fullstendig sekresjon av L-celler og dermed mulige nevrale handlinger.

Det har vist seg at en reduksjon i utskillelsen av GLP-1 kan bidra til utvikling av fedme [4].

Fysiologiske effekter av glukagonlignende peptid 1

De fysiologiske effektene av GLP-1 er realisert etter interaksjon med bestemte reseptorer som uttrykkes i mange organer og vev, inkludert bukspyttkjertelen, magen, tynntarm, hjerne, hypofyse, lunger, nyrer og hjerte.

Hovedmålorganet GLP-1 er øyene til Langerhans. Den insulinotrope aktiviteten til GLP-1, som avhenger av nivået av glukose i blodet, realiseres ved interaksjon med spesifikke reseptorer plassert på beta-cellemembranen. Det skal bemerkes at GLP-1 aktiverer glukokinase-genet og genet som koder for type 2-glukose-transportøren, som er ansvarlig for den intracellulære mekanismen for insulinutskillelse. Infusjon av GLP-1 fører til en reduksjon i konsentrasjonen av glukose i blodet. Så snart nivået nærmer seg normale verdier, slutter effekten av GLP-1 på insulinutskillelsen [5]. Dette er av klinisk betydning - GLP-1 kan ikke forårsake uttalt hypoglykemi.

GLP-1 fremmer en tilstrekkelig sekretorisk respons av beta-celler til glukose.

Det er et omvendt forhold mellom utskillelsen av GLP-1 som respons på matinntak og en økning i insulinresistens.

En annen viktig effekt av GLP-1 er effekten på glukagon utskillelse. Peptid hemmer glukagon sekresjon ved alvaceller i bukspyttkjertelen. Men denne effekten skyldes også nivået av glukose i blodet.

GLP-1 regulerer således plasmaglukosekonsentrasjonen ved å modulere sekresjonen av både insulin og glukagon. Det er nødvendig å opprettholde normal glukosetoleranse og tilstrekkelig postprandial insulinsekresjon.

Følgende effekter av GLP-1 er for tiden kjent:

  • forsterker glukoseavhengig insulinutskillelse;
  • forbedrer insulinbiosyntese;
  • øker uttrykket av insulingenet;
  • øker ekspresjonen av gener som er viktige for funksjonen av beta celler i bukspyttkjertelen (glukokinase, glukose transportør type 2, etc.);
  • har en mitotisk effekt på betaceller og fremmer differensieringen av kanalprecursorceller;
  • hemmer apoptose av beta celler;
  • hemmer glukagon sekresjon.

I tillegg binder GLP-1 til reseptorer i hjernen og stimulerer de parasympatiske nerver, noe som fører til langsommere gastrisk tømming, redusert gastrisk (stimulert av pentagastrin og mat) og bukspyttkjertelsekretjon. Som et resultat av dette reduseres eksklusjonen av glukose i postprandial perioden [6].

Ifølge de nyeste dataene er GLP-1 et sterkt anorexigenisk hormon (dets virkning ligner på leptin) og en antagonist av orexigeniske hormoner, som nevropeptid gamma og corticoliberin. Fungerer gjennom sentrale mekanismer, regulerer den spedbarnsadferd og fremmer utviklingen av en følelse av metning [7].

Opprensing i behandlingen av type 2 diabetes

Ved type 2 diabetes er det mangel på incretiner (figur 2) [8], derfor kan forbedringen av den endokrine effekten betraktes som et nytt prinsipp for behandling av diabetes.

Det har blitt fastslått at administrasjonen av GLP-1 til pasienter med type 2 diabetes bidrar til å normalisere følsomheten av pancreasbeta til glukose, samt å delvis gjenopprette den første fasen av insulinsekresjon og fullstendig gjenopprette den andre fasen under hyperglykemiske klemmeforhold.

Foreløpig er legemidler som påvirker aktivitetsmodulasjonen og nivået av GLP-1, analogene og mimetikkene til GLP-1 (exatienid, liraglutid, CJC-1131). Det mest studerte stoffet i denne gruppen er exenatid [9, 10].

Exenatid (Byetta) er en GLP-1 mimetikk, en syntetisk form av Exendin 4.

Exendin 4 er et peptid isolert fra spyttkjertlene av lizard av gila-nursing teeth familien (lat. Heloderma suspectum), 53% homologe med humant GLP-1.

In vitro viste syntetisk GLP-1 samme evne til å binde seg til GLP-1-reseptoren som exendin 4, noe som er spesielt viktig for effektiv postprandial stimulering av insulinutskillelse (figur 3) [11].

På grunn av egenskapene til aminosyresekvensen (glycin i den andre posisjonen) er det syntetiserte legemidlet, i motsetning til GLP-1, resistent mot DPP-4 [12-14].

Opplevelsen av bruk av stoffet Byetta i Russland har 11 år. Gjennom årene har det blitt tilvekst en tilstrekkelig mengde data om den høye effekten og sikkerheten til slik behandling hos pasienter med type 2 diabetes.

Subkutan administrering av legemidlet Byetha gjør det mulig å oppnå metabolsk kontroll, øke følsomheten til cellene til insulin, redusere appetitten, kroppsvekten, glukagon og frie fettsyrer [7].

Til tross for den høye effekten av exenatid i forhold til å oppnå mål for karbohydratmetabolisme, kontrollerende appetitt og redusert kroppsvekt, forblir pasientens overholdelse av behandlingen lav.

En av måtene å øke overholdelse av behandlingen er å redusere frekvensen av stoffet, spesielt injeksjon. Så, i studien av G. Derosa et al. (2017), noe som økte betydelig ved overføring av pasienter fra metformin hurtig frigivelse til langsomt frigjøring av metformin. Bruksmåten av de første - to eller tre ganger om dagen, den andre - en gang om dagen [15].

For å skape en langvarig form for exenatid ble et unikt leveringssystem utviklet ved hjelp av Medisorb mikrosfærer. Mikrosfærer består av polymer D, L-melkesyre og glykolsyre med en bionedbrytbar polymer, som bryter ned i vann og karbondioksid (figur 4) [16-19].

Exenatid forlenget virkning gjør det mulig å redusere hyppigheten av bruk til en gang i uken.

Mer enn 18.000 pasienter deltok i kliniske studier av exenatid med langvarig virkning [20].

I juni 2011 ble stoffet godkjent for bruk av European Medical Agency og mottatt varemerket Bydureon, i 2012, under samme navn, ble godkjent av Food and Drug Administration i USA. Den ble godkjent og registrert av Russlands helsedepartement under handelsnavnet Bayeta Long i mars 2017.

For øyeblikket har klinisk erfaring med bruk av forlenget virkning av exenatid sju år.

Den minste effektive konsentrasjonen er 50 pg / ml og oppnås i den andre ukens behandling med exenatid i en dose på 2 mg. En slik konsentrasjon kan påvirke lavglukose glykemien [18].

For å evaluere muligheten for å foreskrive Exenatide med en forlenget virkning i en dose på 2 mg hos pasienter med type 2-diabetes i ulike stadier av utviklingen, ble et program med kliniske studier DURATION påbegynt. Varigheten av behandlingen var 24-30 uker, etterfulgt av en oppfølgingsperiode.

Det primære endepunktet i studien var dynamikken til glykert hemoglobin (HbA1c), den sekundære - endringer i kroppsvekt, blodtrykk, markører av kardiovaskulær risiko, sikkerhet og toleranse.

Studien inkluderte pasienter med HbA1c nivåer fra 7,1 til 11,0%.

Som komparative legemidler ble stoffet Byetta, sitagliptin, pioglitazon, liraglutid, insulin glargin brukt.

På bakgrunn av terapi med Byata Long ble det observert en vedvarende reduksjon i HbA1c-verdier - i syv år (figur 5). Samtidig behøvde 53% av pasientene ikke intensivert behandling [21].

DURATION-1 er en internasjonal, multisenter, randomisert, åpen studie av effekten og sikkerheten til Byetta Long og kortvirkende exenatid som brukes i tillegg til orale hypoglykemiske midler. Dette er en unik varighetsundersøkelse av GLP-1 reseptoragonister.

Pasienter med type 2-diabetes ble tilfeldig fordelt på to grupper avhengig av type behandling: de som bruker kortvirkende exenatid 10 μg to ganger daglig og exenatid med en forlenget virkning på 2 mg en gang i uken. Etter 30 ukers behandling ble kortvirkende exenatid overført til exenatid med langvarig virkning. 148 personer utgjorde exenatid 2 mg / uke gruppe, 147 personer - exenatidgruppe 10 mcg to ganger daglig. Totalt 129 pasienter som fikk stoffet Byetta Long og 130 som brukte stoffet Byetta, gjennomførte 30-ukers oppfølging. Det første stoffet overgikk det andre med hensyn til fastende plasmaglukosekontroll, glukagon og HbA1c (figur 6 og 7) [19]. Kortvirkende exenatid hadde den beste effekten på postprandial glykemi.

I gruppen pasienter som fikk exenatid med kort virkning og byttet til stoffet Byetha Long, var det en ytterligere reduksjon i HbA1c, og i løpet av fem års observasjon hadde 88% av pasientene ikke behov for basal insulin [22].

I tillegg ble det registrert en reduksjon i kroppsvekten på 6,45 kg hos pasienter som ikke behøvde å intensivere glukosesenkende terapi (p 7% i to år etter at diagnosen ble forsinket med intensivert behandling i et år, er risikoen for å utvikle kardiovaskulære sykdommer signifikant høyere enn hos pasienter med HbA1c 2) og ikke nå målglykemiske nivåer i metforminbehandling eller en kombinasjon av metformin med sulfonylurea.

Tabletter for å redusere appetitten. Hvordan bruke diabetes medisiner for å kontrollere appetitten din

De nyeste diabetesmedisinene som begynte å dukke opp i 2000-årene, er inkretinmedisiner. Offisielt er de designet for å senke blodsukkeret etter å ha spist i type 2 diabetes. Men i denne kapasiteten er de av liten interesse for oss. Fordi disse stoffene virker på samme måte som Siofor (metformin), eller enda mindre effektivt, selv om de er svært dyre. De kan foreskrives i tillegg til Siofor, når hans handlinger ikke lenger er nok, og diabetikeren kategorisk ikke vil begynne å prikke insulin.

Medisiner for diabetes byte og Viktoza tilhører gruppen av GLP-1 reseptoragonister. De er viktige fordi de ikke bare senker blodsukkeret etter et måltid, men reduserer også appetitten. Og alt dette uten noen spesielle bivirkninger.

Den virkelige verdien av nye stoffer for type 2-diabetes er at de reduserer appetitten og hjelper kontrollen overeating. På grunn av dette blir det lettere for pasienter å følge et lavt karbohydrat diett og unngå forstyrrelser. Reseptbeløpet på nye stoffer for diabetes for å redusere appetitten er ennå ikke godkjent. Dessuten ble deres kliniske studier ikke utført i kombinasjon med et lavt karbohydrat diett. Ikke desto mindre har praksis vist at disse stoffene virkelig hjelper til med å håndtere ukontrollert smuss, og bivirkningene er små.

Oppskrifter for fettfattig dietter er tilgjengelige her.

Hvilke piller passer for å redusere appetitten

Før overgangen til lavt karbohydrat diett, lider alle pasienter med type 2 diabetes av en smertefull avhengighet av kostholdige karbohydrater. Denne avhengigheten manifesterer sig i form av konstant overspising med karbohydrater og / eller regelmessige utbrudd av monstrøs gluttoni. På samme måte som en person som lider av alkoholisme, kan det være hele tiden "under hop" og / eller periodisk faller inn i binges.

Personer med fedme og / eller type 2-diabetes sies å ha en umettelig appetitt. Faktisk er dette diettkarbohydrater skyld i at slike pasienter opplever en kronisk følelse av sult. Når de fortsetter å spise proteiner og naturlige sunne fett, kommer deres appetitt vanligvis tilbake til normal.

Et lite karbohydrat diett alene hjelper ca 50% av pasientene takle karbohydratavhengighet. De resterende pasientene med type 2-diabetes må ta ytterligere tiltak. Incretin-legemidlene er den "tredje forsvarslinjen" som Dr. Bernstein anbefaler, etter å ha tatt krompikolinat og selvhypnose.

Disse stoffene omfatter to grupper medikamenter:

  • DPP-4 inhibitorer;
  • GLP-1 reseptoragonister.

Hvor effektive er nye diabetes medisiner?

Kliniske studier har vist at DPP-4-hemmere og GLP-1-reseptoragonister senker blodsukkeret etter å ha spist hos pasienter med type 2-diabetes. Dette skyldes at de stimulerer insulinutskillelsen av bukspyttkjertelen. Som et resultat av bruk i kombinasjon med en "balansert" diett, reduseres glykert hemoglobin med 0,5-1%. Også noen deltakere i testene mistet litt.

Dette er ikke Gud vet hva en prestasjon, fordi den gode gamle Siofor (metformin) under de samme forholdene senker glykert hemoglobin med 0,8-1,2% og bidrar virkelig til å gå ned i vekt med flere kilo. Imidlertid anbefales det at man foreskriver incretin-serien i tillegg til metformin for å forbedre effekten og forsinke starten på behandling av type 2 diabetes med insulin.

Dr. Bernstein anbefaler at diabetikere tar disse legemidlene for ikke å stimulere insulinutspresjon, men på grunn av deres effekt på å redusere appetitten. De bidrar til å kontrollere matinntaket, og påskynder begynnelsen av metning. På grunn av dette forekommer tilfeller av sammenbrudd på lavt karbohydrat diett hos pasienter mye sjeldnere.

Bernstein foreskriver inkrementelle medisiner, ikke bare for pasienter med type 2-diabetes, men også for pasienter med type 1-diabetes som har et overjevende problem. Offisielt er disse medisinene ikke ment for pasienter med type 1 diabetes. Merk. Pasienter med type 1-diabetes som har utviklet diabetisk gastroparesis, det vil si forsinket gastrisk tømming på grunn av brudd på nervedannelse, kan ikke bruke disse stoffene. Fordi det vil gjøre dem verre.

Hvordan inkretin rad medisiner jobber

Preparater av incretin-serien reduserer appetitten, fordi de reduserer mage tømming etter et måltid. En mulig bivirkning av dette er kvalme. For å redusere ubehag, begynn å ta medisinen med en minimumsdose. Sakte øke det når kroppen tilpasser seg. Over tid passerer kvalme hos de fleste pasienter. I teorien er andre bivirkninger mulige - oppkast, magesmerter, forstoppelse eller diaré. Dr. Bernstein bemerker at de i praksis ikke blir observert.

DPP-4-hemmere er tilgjengelige i tabletter og GLP-1 reseptoragonister i form av en løsning for subkutan administrering i patroner. Dessverre, de som er i piller, hjelper praktisk talt ikke med å kontrollere appetitten, og i blodsukkeret reduseres svært svakt. Faktisk er det GLP-1 reseptoragonister. De kalles Byeta og Viktoza. De trenger å stikke, nesten som insulin, en eller flere ganger om dagen. Den samme teknikken med smertefrie injeksjoner er egnet som for insulinskudd.

GLP-1 reseptoragonister

GLP-1 (glukagonlignende peptid-1) er et av hormonene som produseres i mage-tarmkanalen som følge av inntak av mat. Han gir signal til bukspyttkjertelen at det er på tide å produsere insulin. Dette hormonet senker også tømmingen av magen og reduserer dermed appetitten. Det antas også at det stimulerer gjenopprettelsen av betaceller i bukspyttkjertelen.

Naturlig human glukagonlignende peptid-1 er ødelagt i kroppen innen 2 minutter etter syntese. Det produseres etter behov og fungerer raskt. Sin syntetiske analoger er forberedelsene av Byet (exenatid) og Viktoza (liraglutide). De er fremdeles bare tilgjengelige i form av injeksjoner. Byetta jobber i flere timer, og Viktoza - hele dagen.

Baetha (exenatid)

Produsenter av medisin Byetta anbefaler å lage en injeksjon en time før frokost, og om kvelden en annen - en time før middag. Dr. Bernstein anbefaler at du oppfører deg annerledes - stikker Byetu 1-2 timer før den tid pasienten vanligvis har overeating eller bouts av frossenhet. Hvis du overser en gang om dagen - betyr det, og Byetu prick vil være nok en gang i en dose på 5 eller 10 mg. Hvis problemet med overmåling skjer flere ganger i løpet av dagen, så gi en injeksjon hver gang en time før en typisk situasjon oppstår, når du tillater deg å spise for mye.

Dermed er egnede tider for injeksjoner og doseringer etablert ved prøving og feiling. Teoretisk sett er maksimal daglig dose av Byetta 20 mikrogram, men personer med alvorlig fedme kan trenge mer. Ved behandling av Baeta kan dosen insulin eller diabetes piller før måltider umiddelbart reduseres med 20%. Deretter, ved resultatene av måling av blodsukker, se om det trenger å bli ytterligere senket eller tvert imot økt.

Viktoza (liraglutide)

Legemidlet Viktoza begynte å bruke i 2010. Injeksjonen hans skal gjøres 1 gang daglig. Injeksjonen varer i 24 timer, som produsentene sier. Du kan gjøre det på et passende tidspunkt i løpet av dagen. Men hvis du har problemer med overmåling, oppstår det vanligvis på samme tid, for eksempel før lunsj, deretter Victosis colitis 1-2 timer før lunsj.

Dr. Bernstein anser Viktozu å være den mektigste medisinen for å kontrollere sin appetitt, takle overeating og beseire karbohydratavhengighet. Det er mer effektivt enn Baeta, og enklere å bruke.

DPP-4-inhibitorer

DPP-4 er en dipeptidpeptidase-4, et enzym som ødelegger GLP-1 i menneskekroppen. DPP-4-hemmere hemmer denne prosessen. For tiden inneholder denne gruppen følgende stoffer:

  • Januvia (sitagliptin);
  • Ongliza (saxagliptin);
  • Galvus (Vidlagliptin).

Alle disse medisinene er i piller, som anbefales å bli tatt 1 gang per dag. Det er også stoffet Tradienta (linagliptin), som ikke er til salgs i russisktalende land.

Dr. Bernstein bemerker at DPP-4-hemmere har nesten ingen effekt på appetitten, og også noe lavere blodsukker etter et måltid. Han foreskriver disse legemidlene for pasienter med type 2-diabetes, som allerede tar metformin og pioglitazon, men kan ikke nå normalt blodsukker og nekter å bli behandlet med insulin. DPP-4-hemmere i denne situasjonen er ikke en tilstrekkelig erstatning for insulin, men dette er bedre enn ingenting. Bivirkninger fra mottaket skjer nesten ikke.

Bivirkninger av appetittreduksjonsmedisiner

Dyrestudier har vist at bruk av inkretin-legemidler har ført til en delvis gjenoppretting av deres pankreas-beta-celler. De har ikke funnet ut om det samme skjer med folk. De samme dyreforsøkene har funnet at forekomsten av en sjelden type skjoldbruskkreft øker noe. På den annen side øker økt blodsukker risikoen for 24 forskjellige typer kreft. Så fordelene med narkotika er klart større enn den potensielle risikoen.

På bakgrunn av å ta incretin-legemidler ble det registrert en økt risiko for pankreatitt, pankreasbetennelse, for personer som tidligere hadde problemer med bukspyttkjertelen. Denne risikoen gjelder primært for alkoholikere. De andre kategoriene av diabetikere er neppe å være redde for ham.

Et tegn på pankreatitt er en uventet og skarp smerte i magen. Hvis du føler det, kontakt lege umiddelbart. Han vil bekrefte eller avvise diagnosen pankreatitt. I alle fall, slutte å ta inkretin-aktive stoffer umiddelbart før alt er klart.

Se også:

Hallo
Jeg er 43, høyde 186 vekt 109 kg, gjennomgikk kirurgi for delvis fjerning av hypofyse adenom i 2012 (stort prolactinom med et svært høyt nivå av prolaktin). Nå har svulsten redusert fra 5 cm til 2, jeg tar bromokriptin 10 mg (4 tabletter), nivået av prolaktin er 48,3 (øvre grense for normal er 13,3) og tyroxin er 50 mcg (det er hypothyroidisme). Jeg har metabolisk syndrom, insulin 48-55 (opp til 28). Jeg tok glucofag XR 500 i mer enn seks måneder - det er ikke noe resultat for insulin eller for vekt. Også stoffet Crestor, på det kolesterol 3,45, triglyserider 3,3, LDL 2,87 VLDL 1,17, HDL 0,76. Uten det er alt mye verre. Ifølge gastroenterologen: steatohepatitt, økte ALT med 2 ganger, jeg tar Heptral i 800 2 ganger om dagen.
Under den siste undersøkelsen ble et glykert hemoglobin på 6,3% oppdaget av endokrinologen (gjentatt provisjon for funksjonshemning) (5,4% før operasjonen i 2012). Glyukofazh og Onglizu ble utnevnt igjen, men så langt har jeg ikke akseptert dem. Byttet til et lite carb diett og lagt til øvelse. Resultat av total blodsukkerkontroll (One Touch glucometer): På en tom mage om morgenen - 4,1, før frokost 4,3, 2 timer etter frokost 5,6, etter trening (1 times gange i et raskt tempo) 5.3, før middag 5.1 2 timer etter lunsj 5.9. Før middag, sukker 5,8, 2 timer etter middag - 5,7. Før du legger deg til sengs - 5. Helseforholdet har blitt bedre, tilstandene av hypoglykemi er forsvunnet. Vekt mens på plass, er ikke insulin og lipider målt. Egentlig spørsmålene: 1. Kan økt prolaktin stimulere insulinproduksjon? (Ingen av våre leger kan svare på dette spørsmålet) 2. Kan jeg ha Byaut eller Viktosu med en slik "bukett" fra min appetitt (foruten steatohepathy, har jeg også kronisk pankreatitt)? 3. Trenger jeg Glucophage, hvis slike indikatorer er sukker, følger jeg en diett og det er fysisk aktivitet? Jeg tar mye med stoffer, og så er leveren ikke i orden. Jeg ønsker egentlig ikke å få diabetes til alle mine problemer. Takk for svaret.

> kan øke prolaktin stimulere
> insulinproduksjon? (ingen av våre leger
> dette spørsmålet kan ikke besvares)

Insulinproduksjonen stimuleres av en diett overbelastet med karbohydrater. Siden du har byttet til lavt karbohydrat diett og du har utmerket blodsukker i 24 timer, kan det antas at insulinnivået i blodet allerede er tilbake til det normale. Gjenta blodprøven for insulin på tom mage igjen.

> Kan jeg bite Baetou eller Viktosu fra appetitt
> i tillegg til steatohepathy, har jeg også
> kronisk pankreatitt

Det er fare for at pankreatitt vil forverres. Prøv selvhypnose, reduser arbeid og familiebelastning, og se også etter andre gleder i stedet for å slukke deg selv.

> Også stoffet Crestor

Gjenta tester for blodlipider etter 6 uker med streng overholdelse av lavt karbohydrat diett. Med stor sannsynlighet kan og kan dette legemidlet bli forlatt. Det ser ut til at Crestor senker nivået på godt kolesterol i blodet. Spis rikelig med egg og smør, du kan til og med hjernen for å øke ditt gode kolesterol. Legemidler fra klassen statiner øker tretthet, og noen ganger forårsaker alvorlige bivirkninger. For de aller fleste mennesker bidrar et lavt karbohydrat diett til å holde normalt kolesterol i blodet uten dem.

> også tyroksin 50 mcg (det er hypothyroidisme)

Trenger ikke å skape den samme dosen tyroksin for alle, men velg individuelt i henhold til resultatene fra blodprøver til hormonene går tilbake til normal. Det beskriver hva disse testene er. Det er ikke nok blodprøve for skjoldbruskstimulerende hormon, du må også sjekke resten. Det er gjort på denne måten. Tap av tester - justert dosen - etter 6 uker igjen bestått testene - om nødvendig, justert dosen igjen. Og så videre til det er normalt.

Det er også nyttig å jobbe med autoimmune årsaker til hypothyroidisme. Hvis jeg var deg, ville jeg prøve å kombinere et lite karbohydrat diett med et glutenfritt kosthold og anslå hvordan dette vil forandre trivselet ditt etter 6 uker. Det er en teori om at en av årsakene til hypothyroidisme er matglutenintoleranse.

Byetta er et godt middel for vekttap og for diabetes

43 år, 150 cm høy, vekt 86 kg, type 2 diabetes. For tre år siden fikk hun et iskemisk slag med øyelammelse, visjon -5. Klager av smerte og kramper i bena, hender, magesmerter, fett hepatose i leveren, kortpustethet, kløe i huden, kjønnsorganer, tilstedeværelse av akutte hemorroider (jeg er redd for at jeg vil godta operasjonen). Også muskel svakhet, tretthet. Jeg tar insulin Protaphan 12 U om morgenen og 12 I om kvelden, en annen Actrapid 5-6 U 3 ganger daglig og Metformin 1000 tabletter 2 ganger daglig.

Les et type 2 diabetesbehandlingsprogram og følg det flittig. Sukker er normaliserende. Du vil føle forbedringen av tilstanden din i en uke.

Jeg har lest artiklene dine, har fedme, bestått test. Her er resultatene: [kutt] glukose 6,52, og i dag på en tom mage om morgenen 7,6, glykert hemoglobin 5,4%. Alder 42 år, vekt 107 kg med høyde 164 cm. Jeg forsto alt om lavt karbohydrat diett. Jeg tror at vitaminer fra gruppe B og magnesium jeg kan drikke. Spørsmålet er - er det nødvendig å bruke noen medisiner, for eksempel Crestor, Victose, Tryptophan og Niacin?

> Her er resultatene: [klipp]

Du kan enkelt finne normer på Internett og sammenligne dem med resultatene dine. Det er ingenting å belaste meg med dette.

Din glykert hemoglobin og blodprøver for glukose er merkelig feilaktige. Kanskje ikke en nøyaktig blodglukemåler. Sjekk blodglukemåleren som beskrevet her.

> medisiner, som kryss,
> Victose, tryptofan og niacin

Crestor. Lev en lav-carb diett i 6 uker. Følg det nøye hele tiden! Ta deretter igjen blodprøver for kolesterol. Med høy sannsynlighet vil resultatene dine bli bedre uten dette stoffet. Les instruksjonene, hva er hans rike bivirkninger. Jeg anbefaler deg å begynne å ta, bare hvis et lavt karbohydrat diett uten "kjemi" er dårlig hjelp til å få kolesterolet tilbake til det normale. Faktisk er dette lite sannsynlig. Hvis kolesterol ikke forbedrer seg, har du enten et dårlig kosthold, eller du har problemer med skjoldbruskhormoner. Da må du behandle dem, og ikke å svelge cristo eller andre statiner.

Viktoza. Det er nødvendig å utføre total selvkontroll av blodsukker, som beskrevet her. Enten å ta offer mot lavt karbohydrat diett, blir bestemt av resultatene. Med høy sannsynlighet, ditt sukker og uten det normaliserer. Viktoza å redusere appetitten - er en annen sak. Prøv følgende. Lev en uke på lavt karbohydrat diett, og spis protein mat minst en gang i 4 timer, slik at blodsukkeret aldri faller under normalt. Kanskje som et resultat avsterker angrepene av gluttony. Ha alltid en proteinmatbit med deg! For eksempel skiver skink. Prøv alle metodene som er beskrevet i vår artikkel om å miste vekt. Og bare hvis alt dette ikke bidrar til å kontrollere gluttony - så er det allerede offereskudd.

Tryptofan. Etter min mening er dette ikke en effektiv hypnotisk. Jeg foretrekker 5-HTP i stedet. Disse kapslene hjelper med depresjon, forbedrer kontrollen av appetitt og søvn. Det viktigste er å ta dem hver dag, selv når alt er bra.

Niacin. Vel, dette er et langt emne. I doser som trengs for å forbedre kolesterolet, forårsaker det blits. Søk på nettet.

Hvis analyser har vist problemer med skjoldbruskkjertelhormoner, spesielt T3-fri, så konsulter en endokrinolog og ta de pillene han vil foreskrive. Bare ikke hør på hans råd om kosthold :).

Velkommen! 65 år gammel, type 2, høyde 155 cm, vekt 49-50 kg. 4 måneder siden mistet jeg 7 kg kraftig. Overvekt lider ikke. Visjonen er dårlig - de skrev ut briller for jobb +4, men fortsatt ser jeg ikke små bokstaver uten forstørrelsesglass. Hypoksi av myokardiet i høyre ventrikel, venstre ventrikulær hypotrofi, aterosklerose, kronisk steatohepatitt. Kolesterol var 7,5 - Jeg tar atoris, nå 4,7. Blodtrykk 160/80 - Jeg tar enalapril 1 gang daglig, amlodipin for natten. Etter å ha tatt medisinen, er trykket 130/70. Analyser - glykert hemoglobin 8%, sukker i urinen. 28. Jeg tar glukose, kardiogram, atoris, jeg begynte å drikke Magnelis-B6, 2 tabletter 3 ganger om dagen. Har jeg diabetes LADA? Om natten kan insulin tas på en tom mage? Jeg trenger virkelig ditt råd. Takk

> Jeg har diabetes LADA?

Nei, du har type 2-diabetes forvandlet til alvorlig type 1-diabetes. Og LADA er mild type 1 diabetes.

> Om natten kan insulin
> komme på tom mage?

Fortell meg vær så snill, og Viktoza stimulerer ikke bukspyttkjertelen?

> og Viktoza stimulerer ikke bukspyttkjertelen?

I den forstand hvori sulfonylurea-derivater gjør det, nei, stimulerer det ikke.

Men les instruksjonene for kontraindikasjoner og bivirkninger.

God dag! Jeg er 51 år gammel, høyde 162 cm, vekt 103 kg. Type 2 diabetes siden 1998. Godkjent bare Siofor alle disse årene. Sukker i tom mage vokste gradvis til 10. I februar, etter influensa og antibiotika, ble sukkeret en tom mage på 18,6. På sykehuset begynte de å prikke insulin, da de ble overført til Amaril og Galvus møtte 1000. De ble slått ned til 8-9 faste. Fra april begynte jeg å stikke Viktosu pluss Glucophage Long 1000 om kvelden. Jeg drikker taurin to ganger daglig, 250 mg, magnesium B6 om natten 2 tabletter på 48 mg. I utgangspunktet følger jeg et lite karbohydrat diett, men en gang på tre dager bryter jeg ned - jeg spiser et stykke brød eller boller. Sukker droppet til 6,7 på tom mage. Jeg svømmer i bassenget to ganger i uken. Siden februar falt vekten 7 kg.
Fortell meg, er det mulig å ytterligere redusere sukker til normalt, og viktigst, hvordan? Og gjør jeg alt riktig? Kanskje du må øke dosen av Victoza eller Glucophage? Andre problemer inkluderer: Fet hepatose i leveren, gallestein, kronisk pankreatitt, høyt blodtrykk, intermittent søvnløshet, hypertrofisk kardiomyopati. Var også bekymret for svakhet, kronisk tretthet,
irritabilitet. Etter å ha redusert sukker og vekt begynte jeg å føle meg bedre.

Og gjør jeg alt riktig?

Du trenger insulin skudd. Uten dem vil det være lite bruk av alle andre aktiviteter.

Jeg drikker taurin to ganger daglig, 250 mg, magnesium B6 om natten 2 tabletter på 48 mg.

De angitte dosene av kosttilskudd er 4-5 ganger mindre enn de du trenger.

Hei. Jeg er 55 år gammel og veid 176 vekt 104 SD2 siden 2010. Jeg tok Diabetus 30 om morgenen og Glucophage Long 1000 om kvelden da jeg dro til en karbohydrat diett 10/01/2015 diabeton uakseptabelt. 43 mln. Hvordan å være med Glukofazhem og om muligheten for Ndieta er mulig.

Velkommen! Takk for nettstedet. Fortell meg nøyaktig hva du spiser fra søtsaker? Vil du ikke ha en hjemmelaget kake? Takk!

Vil bare takke! Flott sted, ekstremt nyttig, profesjonelt !!
Jeg var overrasket over å vite at Galvus ikke er så nyttig, men hvorfor var det da inkludert i listen over fortrinnsrett medisiner for diabetes? Jeg får det gratis på rabatt som diabetiker, jeg er glad for å prøve å ta den, en gang gratis, og faktisk er det ikke billig! Kanskje han?
Min fastende sukker er fra 5,6 til 6, 8, glycated - 6,5, fedmeindeksen er 28,
Disse indikatorene er før starten av low-carb dietten som du startet bare to dager siden! Jeg gleder meg virkelig til resultatet, og jeg er nesten sikker på at sukkeret vil gå ned, men fettstoffer til leveren er en katastrofe! Ja, og protein er ikke nyttig for nyrer, hvilke komplikasjoner er det mulig med lavt karbohydrat diett for disse organene? Det er ingen patologi ennå, men vil de vises etter denne dietten?
Og et annet svært viktig spørsmål: hvordan å håndtere kli i denne dietten? Og hva med narkotika plantain frø husker fra forstoppelse? De har noen slags tilsetningsstoffer, søtningsmidler og så videre. Men fra forstoppelse er det første!
Dette er spørsmålene jeg har, jeg vil være takknemlig hvis jeg får råd

Hei Sergey! Takk så mye for ditt harde arbeid! Min historie er dette. Jeg er 32 år gammel, høyde 167 cm, vekt 64 kg. Mor og en bestemor hadde type 2 diabetes, den andre bestemor type 1. Under den andre graviditeten i 2010 fikk jeg graviditetsdiabetes, jeg fødte meg selv, min sønn er sunn. I juli 2017 gjennomgikk hun tester - glykert hemoglobin 7.6, fastende glukose 6,5, insulin 3, s-peptid 1,03 (med en hastighet på 0,78-5,19). Øyne er i orden (kontrollert av en øyelege), jeg klager ikke over beina mine ennå. I den endokrinologiske dispensaren ga de ut Lantus, sa at de stakk 6-10 u om natten, registrert i en diabetesskole fra 2. oktober 2017. Og i apoteket hørte jeg fra en kvinne om lavt karbohydrat diett, funnet at nettstedet ditt begynte å lese og spise i henhold til dine oppskrifter (til av dette, tværtimot, jeg var vegetarianer og observert fasting...) Fra den første dagen i forsøket var det fastende sukker det største 5,1, to timer etter å ha spist det største var 6,8, vanligvis mindre (5,5 - 6,2), i det siste dagene blir lavere. Jeg begynte å sove mindre og legge meg ned, likevel, det virker, å miste vekt. Jeg dro til endokrinologen min for å spørre hvordan jeg skal håndtere insulin hvis jeg har slike sukkerarter på denne dietten. Hun sa mens hun var på en diett. Jeg vil spørre - å dømme etter c-peptidet, er det klart at bukspyttkjertelen allerede er skadet. Er det fornuftig nå å starte behandling med GLP-1 reseptoragonister (uten insulin for nå)? Eller allerede begynne å stikke insulin? Fordi, dommer etter tallene dine, selv om det er lavt karbohydrater, forblir sukker fortsatt forhøyet. Takk!

Jeg har en flat mage med goji bær ekstrakt for å redusere appetitten min. Vekten går raskt, fordi Jeg har mindre å spise til sist.

Jeg er 63 jeg bodde.. men lite jeg ønsket å gi barnebarnet mitt gift og bare leve her for meg selv og bestemte meg for å takle din diabetes jeg har vært syk siden 2003
Sukker stiger til 29,9. Her er da dårlig: Som om du står på kanten av graven din, og fra under hører du en kjent og kjent stemme. biter av undead
dårlig fungerende hjerne, vet du, du kan ikke gå dit, gjorde ikke alt her.
Jeg var lei av kroppsbygging. Jeg var lei av å leve og sluttet å tro at man fortsatt kunne leve med verdighet: uten fem ganger injeksjoner i mage og ben, uten fire enkeltpiller, 8 stykker av gangen, som ikke oppfattes av magen. Jeg føler meg slik: Sakte, motbydelig, glatt og stinkende dør.
For omtrent 6 år siden ble jeg sendt fra Vladivostok 5 pakker med 360 tabletter for 17 tusen rubler. Jeg så gjennom hele kurset, og det ble lettere for meg. Etter et halvt år tok jeg et annet kurs - jeg kjøpte det. Men 4 pakker viste seg å være bare like, men de var forskjellig fra det naturlige middelet selv av lukten. Jeg drakk dem også, men det var ingen kvalitative endringer.
Siden jeg ikke har forsøkt noe, har jeg ikke hjulpet noe med medisinske og andre legemidler. Jeg skrev en klar og presis ide. - BRUK IKKE diabetes. I vårt land kan du ikke gjøre noe med det. Det er ikke lønnsomt å gi folk effektive medisiner og penger., slik at apotekene selger alle slags søppel, siden visse midler allerede er brukt på utgivelsen, og de må betales tilbake. Og helsen til folk som er kurert, er en liten sak. Hvis du har penger, gå til Israel. Der vil de behandle deg for penger, de vil ikke kurere deg, men i hvert fall livet blir lettere for deg. Og disbelieve deg med noen form for narkotikabruk med 50% rabatt og koste 990 rubler. Det er ingenting annet enn kritt og paracytamol i beste fall. Jeg vet en ting sikkert - du vil ikke ha diaré i boksen som er angitt.
Livet til deg og lykke til

Utvikling av glukagonlignende peptid-1-reseptoragonister i behandlingen av diabetes mellitus type 2 Tekst av vitenskapelig artikkel om spesialitet "Medisin og helse"

Sammendrag av en vitenskapelig artikkel om medisin og folkehelse, forfatteren av et vitenskapelig arbeid er Galstyan Gagik Radikovich, Karataeva Evgenia Anatolyevna, Yudovich Ekaterina Aleksandrovna

Glukagonlignende peptid-1-reseptor (AP) agonister (GLP-1) er en klasse av hypoglykemiske legemidler som har blitt utviklet de siste 15 årene. GLP-1 er et peptid syntetisert i den menneskelige mage-tarmkanalen, noe som gir et betydelig bidrag til kontrollen av postprandial glykemi, stimulerende glukose-avhengig insulinutskillelse. I type 2 diabetes mellitus (DM2) er det en reduksjon i "inkretin-effekten" på grunn av utilstrekkelig utskillelse av GLP-1 eller respons på det, som kan kompenseres ved å bruke AR GLP-1. Disse legemidlene har også andre virkninger som er typiske for GLP-1, som inkluderer en glukoseavhengig reduksjon i glukagonutspresjon, en forsinkelse i magesømmen, en reduksjon i matinntaket, en forbedring i venstre ventrikulær funksjon og en reduksjon av blodtrykket. AR GLP-1 med kort virkning administreres 1 p / dag (lixisenatid) eller 2 p / dag (exenatid); AR GLP-1 langtidsvirkende inngår 1 p / dag (liraglutid) eller 1 p / uke (exenatid med langsom frigivelse, dulaglutid, albiglutid). Alle AR GLP-1 reduserer signifikant nivået av glykert hemoglobin (HbA1c) hos pasienter med type 2 diabetes og utilstrekkelig glykemisk kontroll under behandling med orale hypoglykemiske stoffer (PSSP). Sammenlignet med andre glukose-senkende legemidler gir GLP-1 AR-en bedre glykemisk kontroll, med en ekstra fordel i form av vekttap. Innenfor denne klassen er AR GLP-1 langtidsvirkende mer effektiv enn AR GLP-1 kortvirkende, karakterisert ved en lignende eller lavere risiko for hypoglykemi og en lavere forekomst av bivirkninger fra mage-tarmkanalen. Resultatene av direkte sammenligningsstudier og data fra en meta-analyse viser at liraglutid, administrert ved 1 p / dag, er GLP-1 AR, som mest effektivt reduserer nivået av HbA1c. Dulaglutide er den eneste AP GLP-1, administrert ved 1 p / uke, noe som ikke viste mindre effekt sammenlignet med liraglutid. Bruken i klinisk praksis av AR GLP-1, administrert ved 1 p / uke, gir pasienter ytterligere fordeler i form av et mindre antall injeksjoner og enkle å bruke ferdigfylte sprøytepenner. Til tross for den relativt nylige utviklingen av AP GLP-1, anerkjenner internasjonale retningslinjer for behandling av diabetes mellitus fordelene ved denne klassen av legemidler og anbefaler dem som et behandlingsalternativ for pasienter med type 2 diabetes.

Beslektede emner innen medisinsk og helseforskning, forfatteren av det vitenskapelige arbeidet, er Galstyan Gagik Radikovich, Karataeva Evgenia Anatolyevna, Yudovich Ekaterina Aleksandrovna,

Utvikling av glukagonlignende peptid-1-reseptor for behandling av type 2 diabetes

Glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) reseptoragonister (GLP-1RAer) er en klasse antidiabetika som er utviklet de siste 15 årene. GLP-1, et gastrointestinal peptidhormon som bidrar til postprandial "inkretin-effekt", stimulerer glukoseavhengig insulinutspresjon. Effekten er sterkt redusert i GLP-1RAs. GLP-1-effekter, inkludert reduksjon av glukagonutspresjon, redusert hjerte-ventrikulær funksjon og senking av blodtrykk. Kortvirkende GLP-1RA administreres en gang daglig (lixisenatid) eller to ganger daglig (exenatid); Langvirkende GLP 1RA administreres en gang daglig (liraglutid) eller en gang i uken (langsomt frigjørende exenatid, dulaglutid, albiglutid). Alle GLP-1RA reduserer signifikant glykert hemoglobin (HbA1c) hos pasienter med glykemisk kontroll og utilstrekkelig oral antidiabetika. Sammenliknet med andre antidiabetiske legemidler, gir GLP-1RA bedre glykemisk kontroll. Innenfor denne klassen er langtidsvirkende GLP-1RAer mer effektive enn kortvirkende GLP-1RA, med lavere eller lavere forekomst av gastrointestinale bivirkninger. Det er en veldig effektiv GLP-1RA for å redusere HbA1c. Dulaglutide er en gang i uken GLP 1RA viste seg å være uendret til liraglutid. GLP-1RAs en gang i uka gir ekstra fordeler til pasienter, inkludert få enkelt injeksjoner og enkeltdose penn enheter. Ved behandling av pasienter med type 2 diabetes.

Tekst i det vitenskapelige arbeidet om emnet "Utvikling av glukagonlignende peptid-1 reseptoragonister i behandlingen av type 2-diabetes"

Diagnose, kontroll, behandling

Utvikling av glukagonlignende peptid-1-reseptoragonister i behandlingen av type 2-diabetes

© G.R. Galstyan1, E.A. Karataeva2, E.A. Yudovich2

FSBI National Medical Research Center for Endokrinologi, Russlands helsedepartement, Moskva

2000 "Lilly Pharma", Moskva

Glukagonlignende peptid-1-reseptor (AP) agonister (GLP-1) er en klasse av hypoglykemiske legemidler som har blitt utviklet de siste 15 årene. GLP-1 er et peptid syntetisert i den menneskelige mage-tarmkanalen, noe som gir et betydelig bidrag til kontrollen av postprandial glykemi ved å stimulere glukose-avhengig insulinutskillelse. I type 2 diabetes mellitus (DM2) er det en reduksjon i "inkretin-effekten" på grunn av utilstrekkelig utskillelse av GLP-1 eller respons på det, som kan kompenseres ved å bruke AR GLP-1. Disse legemidlene har også andre virkninger som er typiske for GLP-1, som inkluderer en glukoseavhengig reduksjon i glukagonutspresjon, en forsinkelse i magesømmen, en reduksjon i matinntaket, en forbedring i venstre ventrikulær funksjon og en reduksjon av blodtrykket. AR GLP-1 med kort virkning administreres 1 p / dag (lixisenatid) eller 2 p / dag (exenatid); AR GLP-1 langtidsvirkende inngår 1 p / dag (liraglutid) eller 1 p / uke (exenatid med langsom frigivelse, dulaglutid, albiglutid). Alle AR GLP-1 reduserte signifikant nivået av glykert hemoglobin (HbA1c) hos pasienter med type 2 diabetes og utilstrekkelig glykemisk kontroll under behandling med orale hypoglykemiske midler (PSSP). Sammenlignet med andre sukkerreduserende legemidler, gir GLP-1 AR-en bedre glykemisk kontroll, med en ekstra fordel i form av vekttap. Innenfor denne klassen er AR GLP-1 langtidsvirkende mer effektiv enn AR GLP-1 kortvirkende, karakterisert ved en lignende eller lavere risiko for hypoglykemi og en lavere forekomst av bivirkninger fra mage-tarmkanalen. Resultatene av direkte sammenligningsstudier og data fra en meta-analyse viser at liraglutid, administrert ved 1 p / dag, er AP GLP-1, som mest effektivt reduserer nivået av HbA1c. Dulaglutide er den eneste AP GLP-1, administrert ved 1 p / uke, noe som ikke viste mindre effekt sammenlignet med liraglutid. Bruken i klinisk praksis av AR GLP-1, administrert ved 1 p / uke, gir pasienter ytterligere fordeler i form av et mindre antall injeksjoner og enkle å bruke ferdigfylte sprøytepenner. Til tross for den relativt nylige utviklingen av AP GLP-1, anerkjenner internasjonale retningslinjer for behandling av diabetes mellitus fordelene ved denne klassen av legemidler og anbefaler dem som et behandlingsalternativ for pasienter med type 2 diabetes. Nøkkelord: type 2 diabetes; glukagonlignende peptid-1; glukagonlignende peptid-1-reseptor (er); hypoglykemiske stoffer; Inkretinene

Utvikling av glukagonlignende peptid-1-reseptor for behandling av type 2 diabetes

Gagik R. Galstyan1, Evgeniya A. Karataeva2, Ekaterina A. Yudovich2

'Endocrinology Research Center, Moskva, Russland 2 Lilly Pharma Ltd, Moskva, Russland

Glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) reseptoragonister (GLP-lRAer) er en klasse antidiabetika som er utviklet de siste 15 årene. GLP-1, et gastrointestinal peptidhormon som bidrar til postprandial "inkretin effekt", stimulerer glukoseavhengig insulinutspresjon. Effekten er sterkt redusert i GLP-1RAs. GLP-1-effekter, inkludert reduksjon av glukagonutspresjon, redusert hjerte-ventrikulær funksjon og senking av blodtrykk. Kortvirkende GLP-1RA administreres en gang daglig (lixisenatid) eller to ganger daglig (exenatid); Langvirkende GLP 1RA administreres en gang daglig (liraglutid) eller en gang i uken (langsomt frigjørende exenatid, dulaglutid, albiglutid). Alle GLP-1RA reduserer signifikant glykert hemoglobin (HbA1c) hos pasienter med glykemisk kontroll og utilstrekkelig oral antidiabetika. Sammenliknet med andre antidiabetiske legemidler, gir GLP-1RA bedre glykemisk kontroll. Innenfor denne klassen er langtidsvirkende GLP-1RAer mer effektive enn kortvirkende GLP-1RA, med lavere eller lavere forekomst av gastrointestinale bivirkninger. Det er en veldig effektiv GLP-1RA for å redusere HbA1c. Dulaglutide er en gang i uken GLP 1RA viste seg å være uendret til liraglutid. Den en gang i uken GLP-1RA tilbyr ekstra fordeler til pasienter,

© Russisk Forening for Endokrinologer, 2017

Mottatt: 07/04/2017. Akseptert: 08/23/2017.

Diagnose, kontroll, behandling

enkeltdose penn enheter. Til tross for den relativt nylige utviklingen av internasjonale diabetes-retningslinjer, gjenkjenner

For pasienter med type 2 diabetes.

Nøkkelord: diabetes mellitus, type 2; glukagon-likepeptid-1; glukagon-likepeptid-1-reseptor; hypoglykemiske midler; Inkretinene

Fremgang i å forstå de patofysiologiske mekanismene som ligger til grunn for utviklingen av type 2 diabetes mellitus (type 2 diabetes) har ført til fremveksten av nye klasser av glukose-senkende legemidler. En av disse klassene er glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) reseptor (AP) agonister. Bruken av AP GLP-1 anbefales av nåværende nasjonale og internasjonale retningslinjer for behandling av diabetes mellitus [1-3]. I henhold til anbefalingene fra den russiske sammenslutningen av endokrinologer [4] anses bruk av GLP-1 AR som et alternativ for den medisinske behandlingen av type 2 diabetes, både i monoterapi og i kombinasjon med orale hypoglykemiske midler (PSSP); for eksempel metformin, sulfonylurea-derivater, tiazolidindioner, med utilstrekkelig glykemisk kontroll med monoterapi eller kombinationsbehandling. AR GLP-1 kortvirkende inngang 1 p / dag

(lixisenatid) eller 2 p / dag (exenatid); AR GLP-1 langtidsvirkende inngår 1 p / dag (liraglutid) eller 1 p / uke (exenatid med langsom frigivelse, dulaglutid, albiglutid).

Denne anmeldelsen er viet til beskrivelsen av GLP-1's fysiologi og virkemekanismer, utviklingen av GLP-1 AR for behandling av diabetes mellitus, samt en sammenligning av indikatorene for effektivitet, sikkerhet og analyse av pasientpreferanser som er karakteristiske for ulike GLP-1 AR. I oppsummering av ARGP-1 ARs effekt og sikkerhet bestemte vi oss for å fokusere på deres bruk som tilleggsbehandling hos pasienter med utilstrekkelig glykemisk kontroll mens de tok PSSP, siden denne situasjonen er hovedindikasjonen for bruk av denne nyskapende medisinske gruppen. Samtidig ble det vist at GLP-1 AR er effektiv som et middel for monoterapi og som et supplement til insulinbehandling [1-3].

gpp-1 (7-36) amid sneAla

t1 / 2 = 1-2 min. Splitting DPP-4

Exenatid ^ / 2 = 2,4 timer; 2 ganger om dagen 1 gang i uken (lang utgivelse)

å splitte DPP-4

Lixisenatide tl / 2 = 3 timer l ganger om dagen

Liraglutid tl / 2 = 13 timer l ganger om dagen

å splitte DPP-4

C-16 fri fettsyre (ikke-kovalent binding til albumin)

Dulaglutid t1 / 2 = 5 dager 1 gang per uke

Albiglutide t1 / 2 = 5 dager 1 gang per uke

Humant med (CH2) Human ^ med (CH3)

Humant med (CH2) Human ^ med (CH3)

splitting DPP-4 oppløselighet

Zh Resistance "Resistance

å splitte DPP-4 til splitting DPP-4

Fig. 1. Struktur av glukagonlignende polypeptid-1 (GLP-1) og GLP-1-reseptoragonister. Forkortelser: DPP-4-dipeptidylpeptidase-4.

7 diabetes. 2017; 20 (4): 286-298 doi: 10,14341 / DM8804 Diabetes Mellitus. 2017; 20 (4): 286-298

Diagnose, kontroll, behandling

| Cardioprotection | Modulasjon (transformasjon) av perikardial fettvev

Insulinsekresjon üglu glukagon sekresjon

t spredning av ß-celler

Substitusjon av utskillelse av GLP-1, redusert på grunn av mikrobiota

¿Tarmtømming

Fig. 2. Fysiologiske effekter av glukagonlignende peptid-1 (GLP-1

Fysiologi av glukagonlignende peptid-1

Insulinsekresjon som respons på oral glukose er mer uttalt enn i respons på intravenøs administrering av en tilsvarende mengde glukose [5]. Dette fenomenet viser at mage-tarmkanalen (GIT) på en bestemt måte formidler informasjon om inntak av bukspyttkjertelen, noe som bidrar til insulinsekresjon som følge av en økning i plasmaglukosenivå. Senere ble det vist at denne effekten formidles av hormoner utsatt i mage-tarmkanalen, spesielt GLP-1 og glukoseavhengig insulinotrop peptid (HIP), denne effekten ble kalt "inkretin-effekten" [6]. Ca. 50% av det normale insulinresponsen til oral glukose skyldes inkretin effekt [6]. Det er viktig å merke seg at inkretin effekten er markert redusert hos pasienter med type 2 diabetes [7].

Selv om mekanismene for å redusere inkretin effekten i diabetes mellitus ikke er fullt ut forstått, er dette trolig ikke på grunn av en reduksjon i HIP eller GLP-1-sekresjon [7], selv om det foreligger foreløpig bevis for at nedsatt intestinal mikrobiota i diabetes mellitus kan redusere GLP-1-sekresjonen [8 ]. Det er viktig å merke seg at GLP-1 (men ikke ISU) forblir

Det er i det minste delvis effektivt hos pasienter med T2DM [7]. Som et resultat har GLP-1 vist seg å ha potensiell terapeutisk verdi i T2DM.

Struktur, sekresjon og metabolisme av GLP-1

GLP-1 utskilles av L-celler i epitelet i distaltarmen som følge av inntak av mat, spesielt glukose, andre karbohydrater og fett [6]. GLP-1-sekresjon moduleres også av hormoner, inkludert ISU, og vagusnerven, som antas å formidle påvirkning av ISI i menneskekroppen [6]. GLP-1 er et peptid bestående av 30 eller 31 aminosyrer dannet fra en polypeptidforløper, hvorav glukagon, GLP-2 og noen andre biologisk aktive peptider også dannes (figur 1). Selv om forløperen er uttrykt i flere vev, inkludert b-celler, pankreas-alfa-celler og nevroner i hjernestammen og hypothalamus, hvilke aktive peptider blir produsert av det, avhenger av det vevsspesifikke uttrykket av forskjellige proteolytiske enzymer [6, 9]. I b-celler blir GLP-1 hovedsakelig omdannet til peptid amidert fra C-terminalen - GLP-1 (7-36) KH2 [6, 9] (se figur 1). Disse former for GLP-1 stimulerer samtidig insulinutskillelsen [6], selv om den amiderte formen kan være litt mer motstandsdyktig overfor C-terminal nedbrytning [9].

Diagnose, kontroll, behandling

Som i tilfelle av mange peptidhormoner, er halveringstiden til GLP-1 fra blodbanen svært kort (1-2 minutter) [6, 9] (se figur 1). Hovedtrinnet i nedbrytningen av GLP-1 er fjerningen av to K-terminale aminosyrer av enzymet dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) (se figur 1). Formet etter eksponering for DPP-4 GLP-1 (9-36) binder KH2 til GLP-1-reseptorer med en affinitet som utgjør kun 1% av affiniteten til intakt GLP-1 [6]; således inaktiverer effekten av enzymet DPP-4 effektivt GLP-1. Som AR GLP-1 har legemidler av DPP-4-hemmere gruppen, slik som sitagliptin, blitt utviklet de siste årene som potensielle anti-diabetiske legemidler til behandling av type 2 diabetes.

Virkningene av GLP-1 medieres av transmembran GLP-1-reseptorer assosiert med G-protein [9]. Aktivering av GLP-1-reseptoren stimulerer den intracellulære signaleringskaskaden av adenylatcyklas-cyklisk AMP-kinase A, med det resultat at de fleste effektene av GLP-1 er realisert [9]. Likevel er andre intracellulære signalveier også involvert i funksjonen av GLP-1 og dets reseptorer [9].

Hovedvirkningen av GLP-1 er stimuleringen av insulinsekresjon av betaceller i bukspyttkjertelen (figur 2). Det er viktig å merke seg at stimuleringen av insulinutspresjon under virkningen av GLP-1, avhenger av blodsukkernivået, og i mangel av økning i plasmaglukosenivå har peptidet en minimal effekt [9]. En økning i plasmaglukose øker glukoseopptaket av betaceller, noe som fører til lukning av kaliumkanaler, depolarisering av betaceller og åpning av spenningsgatede kalsiumkanaler. Den påfølgende tilstrømningen av kalsium til beta-cellen forårsaker insulinutskillelse. Når det aktiveres av GLP-1, hemmer proteinkinase A i tillegg kaliumkanaler, forlenger celle depolarisering og øker insulinsekresjonen. Som allerede nevnt forblir den stimulerende effekten av GLP-1 på insulinutskillelsen praktisk talt intakt i T2DM.

GLP-1 bidrar også til transkripsjon og syntese av insulin i beta-celler, som medieres av proteinase naza A og andre signalveier [6]. Denne virkningen av GLP-1 øker mengden insulin tilgjengelig for glukosestimulert sekresjon selv i fravær av GLP-1. Prækliniske data tyder på at GLP-1 også kan øke massen av betaceller, stimulere regenerering og spredning, samt hemme apoptose [10]. Selv om denne effekten ennå ikke er bekreftet i studier som involverer mennesker, kan AP GLP-1 bidra til å bremse beta-celle vekttap, noe som er et viktig aspekt ved behandling gitt det progressive løpet av type 2 diabetes [10].

GLP-1 virker også på alfaceller i bukspyttkjertelen, som hemmer sekresjonen av glukagon. Glukagon opprettholder eller øker nivået av glukose i plasmaet gjennom en rekke mekanismer implementert hovedsakelig av

alt på en gang i leveren og inkludert økt glykogen nedbrytning og en økning i glukose syntese fra aminosyrer [11]. Glukagon utskillelse reguleres direkte av plasmaglukose og indirekte av insulin [11]. I diabetes mellitus fører til utilstrekkelig insulinsekresjon som følge av en økning i plasmaglukose nivået til utilstrekkelig undertrykkelse av glukagon sekresjon [11]. GLP-1 undertrykker glukagonsekresjon i tom mage og etter måltider, noe som fører til en reduksjon i fastende blodglukosekonsentrasjoner [5]. I motsetning til GLP-1 hemmer HIP ikke (og i noen tilfeller kan forbedre) sekresjonen av glukagon [7].

GLP-1 senker graden av gastrisk tømming, noe som bidrar til å redusere svingninger i postprandial blodsukker [5, 9, 12]. Inhibering av gastrointestinal motilitet og senking av gastrisk tømming er sannsynligvis formidlet av vagusnerven [12]. GLP-1 øker også matthet og reduserer matinntaket, noe som delvis skyldes forsinket gastrisk tømming, noe som gir langvarig stimulering av mekaniske (strekkende) og nærings-senserende metningsreseptorer i mage-tarmkanalen [13]. Effekten av GLP-1 på matinntaket observeres imidlertid også hos friske frivillige som ikke har spist nylig [13]. Reduksjon av matinntaket kan bli mediert av direkte effekter av GLP-1 på sensoriske nevroner som ligger i øvre gastrointestinale kanal eller blod i blod i leverportalen, selv om eksakte mekanismer ikke er blitt fastslått [13]. Direkte effekter på sentralnervesystemet er også mulige [9, 13]. GLP-1-reseptorer er tilstede i hypothalamus-sentrene som regulerer matinntaket, og GLP-1-infusjon i ventriklene i rottehjernen reduserer matinntaket. Blodhjernebarrieren i disse sentrene kan være tilstrekkelig gjennomtrengelig for å tillate sirkulerende perifert utsöndret GLP-1 for å nå disse nevronene. GLP-1 syntetiseres også i hjernestammen, selv om den potensielle rollen som sentralt produsert GLP-1 i reguleringen av appetitt og matfett ikke er fullt ut forstått.

GLP-1 kan ha en gunstig effekt på kardiovaskulærsystemet. Prækliniske og kliniske studier indikerer at GLP-1 kan ha et bredt spekter av effekter på kardiovaskulærsystemet, inkludert økt hjertefrekvens, forbedring av ventrikulær funksjon etter akutt myokardisk iskemi eller ved utvidet kardiomyopati, samt mulige hjertebeskyttende effekter. [14]. Noen av disse positive effektene kan formidles ved modulering av fettvev i og rundt hjertet og dets kar, hvor dette fettet anskaffer fenotypen av brun fettvev, noe som svekker lokal betennelse og atherogenese [15]. I tillegg viser nyere kliniske studier at GLP-1 AR reduserer risikoen for kardiovaskulære hendelser [16-18].

289 Diabetes. 2017; 20 (4): 286-298 doi: 10,14341 / DM8804 Diabetes Mellitus. 2017; 20 (4): 286-298

Diagnose, kontroll, behandling

Fordeler og ulemper ved AR GLP-1 når det brukes hos pasienter med diabetes mellitus og utilstrekkelig glykemisk kontroll under behandlingen

AP GLP-1 mot PSSP Bedre glykemisk kontroll Redusert kroppsvekt Sammenlignbar sikkerhet og toleranse Potensielle fordeler i forhold til kardiovaskulærsystemet Injiseringsadministrasjon er nødvendig Transient kvalme, oppkast

AP GLP-1 versus insulin Komparabel (kortvirkende medisiner) eller bedre (langtidsvirkende legemidler) glykemisk kontroll Mer uttalt effekt på kontroll av postprandial glykemi Lavere risiko for hypoglykemi Senking, ikke økende, kroppsmasse Mindre frekvens av injeksjoner (langtidsvirkende legemidler) Potensielle fordeler i forhold til kardiovaskulærsystemet. Mindre uttalt effekt på fastende glukosekontroll. Overgående kvalme, oppkast.

Langvirkende GLP-1 AR sammenlignet med kortvirkende GLP-1 AR Sammenliknbar eller bedre glykemisk kontroll. Mer uttalt effekt på fast blodglukosekontroll. Sammenliknet eller større vekttap. Sammenligning eller lavere risiko for hypoglykemi. Lavere frekvens av kvalme, oppkast. Behandlingsadministrasjon Mindre uttalt effekt på postprandial glykemisk kontroll

Merknader: Inkluderer sulfonylurea-derivater, tiazolidinedioner og dipeptidylpeptidase-4-hemmere. Forkortelser: AP GLP-1 - glukagonlignende peptid-1-reseptoragonister; PSSP - orale hypoglykemiske midler.

Endelig kan GLP-1 redusere betennelse og immunrespons, hvor den dysregulerende rollen i T2DM får bredere aksept [8, 9, 14]. Prækliniske og kliniske studier av de første faser viser at GLP-1 og GLP-1 AR har en antiinflammatorisk effekt, som virker enten direkte på immunceller eller indirekte gjennom effekter på metabolisme og vekttap [8, 9, 14].

Kliniske fordeler med GLP-1 AR sammenlignet med andre antidiabetika

Generelt gir AP GLP-1, når den legges til PSSP-terapi (vanligvis til metformin i kombinasjon med eller uten PSSP), bedre glykemisk kontroll enn intensiveringen av glukose-senkningsterapi ved bruk av sulfonylurea-derivater, tiazolidindioner og DPP-4-hemmere ( Tabell 1). Behandlingen av AR GLP-1 har også en fordel i form av en større reduksjon i kroppsvekt enn i tilfelle av PSSP. Nedgangen i kroppsvekt er mest sannsynlig på grunn av en forsinkelse i graden av gastrisk tømming og en reduksjon i matinntaket under påvirkning av GLP-1 AR, som beskrevet ovenfor. Bruk av AP GLP-1 tolereres vanligvis godt, selv om det ofte er forbundet med kvalme og andre bivirkninger fra mage-tarmkanalen. Disse bivirkningene er som regel milde og forbigående og skyldes de direkte og indirekte effektene av AR GLP-1 på mage-tarmkanalen.

Effektiviteten av AR GLP-1 i sammenligning med andre glukose-senkende legemidler ble bekreftet innenfor rammen av systemisk meta-analyse, som viste at AR GLP-1 (når den ble lagt til metforminbehandling) gir en mer effektiv kontroll av glykose.

kobolthemoglobin (HbA1c; gjennomsnittlig endring fra baseline sammenlignet med placebo [95% konfidensintervall (CI)]: -1,02% [-1,17%, -0,86%]) enn sulfonylurea-derivatene, tiazolidindion, glinider, alfa-glukosidasehemmere og DPP-4-hemmere (gjennomsnittlig endring fra baseline i området -0,66% til -0,82%) [19]. Glykemisk kontroll ved bruk av AR GLP-1 var sammenlignbar med glykemisk kontroll ved behandling med basal insulin eller ferdige insulinblandinger [19]. Reduksjonen i kroppsvekt ved bruk av AR GLP-1 var også signifikant større (gjennomsnittlig [95% CI] sammenlignet med baseline: -1,66 kg [-2,26 kg, -1,09 kg]) enn ved bruk av noen Andre klasser av glukose-senkende legemidler, med unntak av alfa-glukosidasehemmere; bruken av de fleste andre klasser av narkotika ble ledsaget av en økning i kroppsvekt [19]. Hvis vi snakker om sikkerhet, øker ikke AR GLP-1 risikoen for hypoglykemi sammenlignet med placebo (oddsforhold): 95% CI: 0,92 [0,42, 2,07], risikoen for hypoglykemi ved bruk av AR GLP-1 var signifikant lavere enn ved bruk av sulfonylurea-derivater, glinider, basal insulin og ferdige insulinblandinger [19].

Hittil finnes det ingen data fra direkte sammenlignende studier av GLP-1 AR og natrium type-glukose cotransporter type 2 inhibitorer (NGLT-2), en annen ny klasse av hypoglykemiske legemidler. Resultatene av meta-analysen viser at 12-24 ukers behandling med NGLT-2-hemmere i kombinasjon med metformin resulterte i en endring i gjennomsnittlig (95% CI) nivå av HbA1c fra -0,47% (-0,66%, -0, 27%) og kroppsmasse med -2,28 kg (-2,67 kg, -1,88 kg) sammenlignet med placebo [20]. Selv om disse resultatene ikke kan sammenlignes direkte med resultatene av meta-analyser for å studere GLP-1 AR, er de generelt

Diagnose, kontroll, behandling

De foreslår at GLP-1 AR kontrollerer glykemien mer effektivt enn NGLT-2-hemmere, men med et mindre uttalt vekttap. Denne ideen støttes videre av resultatene av en nylig systemisk meta-analyse, hvor det ble konkludert med at liraglutid (spesielt i en dose på 1,8 mg / dag) fører til en signifikant større reduksjon i HbA1c og plasmaglukose i tom mage enn med NGLT-2-hemmere, med en lignende vekttap [21].

Gitt at både GLP-1 AR- og DPP4-hemmere er inkretinmekanisme, er det nyttig å sammenligne effekten og sikkerheten til disse to klassene medikamenter. I de to siste meta-analysene var GLP-1 ARs signifikant mer effektive enn DPP4-hemmere ved å redusere HbA1c og påvirke kroppsmassedynamikken når de ble brukt i kombinasjon med metformin eller andre PSSPs [22, 23]. Imidlertid var forekomsten av bivirkninger fra mage-tarmkanalen ved bruk av AR GLP-1 høyere enn ved bruk av DPP4-hemmere [22, 23]. Selv om både GLP-1 AR- og DPP4-hemmere modulerer de samme fysiologiske veiene, er GLP-1 AR mer effektive, mest sannsynlig fordi DPP4-hemmere øker konsentrasjonen av GLP-1 bare 2-3 ganger [24]. I tillegg er effekten av DPP4-hemmere avhengig av endogen utskillelse av GLP-1, som foregår hovedsakelig etter spising, mens AR GLP-1 opprettholder forholdsvis høye plasmakonsentrasjoner i løpet av dagen, noe som gir en mer uttalt effekt på fastende plasmaglukosekontroll [24].

Til tross for noen bekymringer om en potensiell økning i risikoen for pankreatitt, kreft i bukspyttkjertelen og skjoldbruskkreft ved bruk av AR GLP-1, konkluderte flere nyere meta-analyser [22, 25] og store kohortstudier [26, 27] at AR GLP- 1 er ikke forbundet med økt risiko for disse komplikasjonene. AR GLP-1 er heller ikke forbundet med noen økning i dødelighet eller forekomsten av alvorlige kardiovaskulære hendelser [28]. Faktisk tyder nyere bevis på at GLP-1R kan redusere forekomsten av kardiovaskulære utfall, inkludert dødelighet, hos pasienter med høy kardiovaskulær risiko [16-18].

Utvikling av glukagonlignende peptid-1-reseptoragonister

Gitt de fysiologiske effektene av GLP-1, virker bruken som et hypoglykemisk legemiddel lovende. Imidlertid er dets kliniske potensial begrenset til den raske ødeleggelsen av enzymet DPP-4. Det ble vist at et naturlig 39-aminosyreamidert peptid, kalt exendin-4 (til stede i giftet til Arizona-avlstennene), binder seg til GLP-1-reseptoren og aktiverer det in vitro [29]. Exendin-4 etterlignet fysiologisk

De genetiske effektene av GLP-1, inkludert glukoseavhengig stimulering av insulinutspresjon, undertrykkelse av glukagonutspresjon, forsinket gastrisk tømming og redusert matinntak [29]. Exendin-4 er 53% homolog med naturlig GLP-1 (se figur 1) og, viktigst, resistent mot virkningen av DPP4 på grunn av erstatning av glycin med alanin i posisjon 8 [29]. Exendin-4 ble således identifisert som en potensiell GLP-1 AR med en lengre halveringstid enn GLP-1, som direkte førte til utviklingen av det første GLP-1 AR exenatid.

AR GLP-1 kortvirkende

Exenatide er en syntetisk form av Exden-4 og var den første AR GLP-1 (Byetha®, Astra-Zeneca [AB ^ a / epesa], registrert i Russland i 2006), vellykket utviklet for terapeutisk bruk i type 2 diabetes [ 30]. Resistensen av exenatid til virkningen av DPP4 forlenger halveringstiden til ca. 2,4 timer etter subkutan administrering [30]. Med tanke på denne gjennomsnittlige halveringstiden i varigheten, bør exenatid administreres 2 p / dag (10 μg 2 p / dag): før morgen og kveldsmåltider [30]. Mange AR GLP-1, utviklet senere, har en lengre halveringstid enn exenatid 2 p / dag (se nedenfor); Exe-natyd betraktes således som AR-kortvirkende GLP-1.

Lixisenatide (Lixumia®, Sanofi-Aventis, registrert i Russland i 2014) er også en kortvirkende AP GLP-1 med en halveringstid på 3 timer, som exenatid [30]. Til tross for den relativt korte halveringstiden administreres lixisenatid (20 μg) kun 1 p / dag, før måltider [30]. Lixisenatid er en 44-aminosyreanalog av Exendin-4 med en streng av lysinrester ved C-terminalen (se figur 1).

AR GLP-1 langvirkende

Behovet for dobbelt administrasjon av Exatecid bidro til utviklingen av den langtidsvirkende doseringsformen av Exenatide (Betata® Long, AstraZeneca, registrert i Europa i 2011, registrert i Russland i 2017), hvor peptidet er innkapslet i biologisk nedbrytende mikrosfærer. Selv om halveringstiden for det aktive peptidet, exenatid, forblir uendret, reduseres gradvis frigivelsen fra mikrosfærene frekvensen av administrasjon til 1 p / uke (2 mg 1 p / uke) [31]. Imidlertid er hyppigheten av produksjon av antistoffer mot legemidlet med introduksjon av exenatid 1 p / uke mye høyere enn ved introduksjon av 2 p / dag [32].

Liraglutide (Viktoza®, Novo Nordisk, registrert i Russland i 2010) er en analog GLP-1 med en langsidekjede av fettsyrer knyttet til lysin i posisjon 26, og erstatning av arginin med lysin i posisjon 34 (se figur 1 ). Disse modifikasjonene fører til ikke-kovalent binding til albumin, som stabiliserer molekylet og forhindrer nedbrytning.

Diagnose, kontroll, behandling

Sammendrag av direkte komparative åpne randomiserte forsøk av 3. fase, hvor forskjellige GLP-1 ARs ble sammenlignet ved behandling av pasienter med type 2 diabetes, kompensert ved behandling av PSSP

Studievarighet N Bakgrunnstest Sammenligningstoksykologi Endringer i nivået av HbA1c, 1.BM (BU), med mindre annet er angitt% Oppnåelse av målnivået HbA1c Endringer i kroppsvekt, BBM (BU), med mindre annet er angitt Frekvens av hypoglykemi Kvalitetsfrekvens

Kortvirkende stoffer sammenlignet med kortvirkende stoffer

GetGoal-X [36] 24 uker 634 Met Exenatide 2 P / sut Lixisenatide 1 P / sut -0,96% (0,05) -0,79% (0,05) Ikke mindre effektiv

Medieregistreringssertifikat El. Nr. FS77-52970