Gener forbundet med utvikling av diabetes

  • Diagnostikk

Det finnes alleler av en rekke polymorfe gener som er assosiert med type 1 diabetes mellitus og mottok i klinisk praksis navnet predisponerende gener eller genetiske markører av type 1 diabetes. Alleler forbundet med lav risiko for å utvikle type 1 diabetes, kalt protector ones, ble også funnet.

For komparative egenskaper av "styrke" av genetiske markører benyttes den relative risikovurderingen - forholdet mellom risikoen for sykdom utviklet på gatene, positiv for denne markøren, og for de som er negative for den. En studie ved bruk av 290 polymorfe mikrosatellitt-loci lokalisert på alle humane kromosomer viste mer enn 20 genomregioner i forskjellige kromosomer som kan være forbundet med utviklingen av type 1 diabetes mellitus. Av disse er det største bidraget laget av gener i den andre klassen av det viktigste histokompatibilitetskomplekset - HLA-systemet. Insulingenene, CTLA-4, PTPN-22-gener, som spiller en nøkkelrolle i koordinering av immunresponsen, etc., har størst verdi blant de andre.


HLA locus (IDDM1)
Hovedhistokompatibilitetskompleks kalt så på grunn av genene i denne regionen bestemme hastigheten ved hvilken den avviste hud eller hvilket som helst annet pode vev. Generene i denne regionen koder for proteiner fra HLA-systemet som er involvert i implementeringen av immunresponsen. Det ble funnet at omtrent halvparten av den genetiske risiko kan være forårsaket av genprodukter av komplekset HLA, som ligger på den korte arm av kromosom 6. Denne vurderingen er basert på studier av indikatorer på sykdomsrisiko mellom søsken avhengig av deres HLA-identitet oppnådd i familien materiale: denne risikoen er 1 % for helt andre HLA søsken, 5% for poluidentichnyh sibs (som har en felles og ett forskjellige haplotyper) og 16% for en fullt HLA-identiske søsken. Forutsatt at genetiske faktorer bidrar til risikoen for type 1 diabetes er omtrent 50%, det totale bidraget fra alleler fra polymorf HLA locuset kan anslås til 25%. Dette fremtredende rolle av HLA som en risikofaktor for diabetes type I ikke HLA-typing av de mest informative parameter for å detektere humane individer med en øket risiko for å utvikle sykdommen, for eksempel i studier av de enkelte populasjoner, slik som studenter i land med en høy risiko for å utvikle type 1 diabetes eller friske søsken pasienter med type 1 diabetes.

I Finland, som har det høyeste, fortsetter å øke, forekomst av type 1 diabetes, utføres HLA-typing på alle nyfødte og i høyrisikogrupper overvåkes immunologiske indikatorer.

I de første studiene, ved bruk av HLA serotyping, ble klasse I HLA alleler, som A1 eller B8, foreslått som markører av økt risiko for utvikling av type 1 diabetes. Deretter, fra HLA klasse II-gener, i en tilstand av koblingsulikevekt med den nevnte klasse I alleler ble identifisert som ekte "skyldige" som er involvert i patogenesen av type 1 diabetes. Klasse II antigener er vanligvis tilstede på overflaten av noen celler i immunsystemet og spiller en viktig rolle i reguleringen av immunresponsen. Samtidig ble det antatt at en økt risiko for å utvikle sykdommen er forbundet med produktene av HLA-DR-gener. Videre viste bruken av mer høyteknologiske metoder at HLA-DQ-generene, som er i ikke-likevektsbinding med de tidligere, har sterkere innflytelse på risikoen for å utvikle type 1-diabetes.

Endelig, nå generelt akseptert at selv om polymorfisme av HLA-DQ genene har generelt en dominerende innflytelse på risikoen for sykdom, HLA-DR gener eller forsterke denne effekten, eller noen ganger også dominerende innflytelse. Disse konklusjonene ble bekreftet av studiet av et stort antall etniske grupper.

I europeiske befolkninger, to haplotyper sterkt disponere for utvikling av type 1 diabetes: DRB1 * 04-DQA1 * 0301-DQB1 * 0302 og DRB1 * 03-DQA1 * 0501-DQB1 * 0201. Dessuten er den første av de mest spesifikke for innbyggerne i Nordeuropa, og den andre for befolkningen som bor i det sørlige kontinentet. Den relative risiko for utvikling av type 1 diabetes i 35 år i nærvær av to HLA haplotypene med høy risiko for hvite var 10-45. Over 80% av pasientene er bærere av en eller begge disse haplotypene. Deres effekt på risikoen for type 1 diabetes er synergistisk, med en relativ risiko på 15-25 for personer som er DR3 / 4-bærere.

Noen andre haplotyper har mindre uttalte estimater av den relative risikoen for å utvikle type 1 diabetes. Det er viktig at HLA-polymorfismen også har en utprøvd beskyttende effekt. I mennesker er de haplotype bærere DRBl * I5-DQA * 0102-DQBl * 0602, har det vært en 6-gangers reduksjon i risikoen for type 1 diabetes sammenlignet med gjennomsnittet i fare. Denne beskyttelsen er dominerende, altså. E. Den effekten er utstilt selv i nærvær av haplotyper DR3 eller DR4 på et annet kromosom. I tillegg til predisponering er beskyttelse hovedsakelig forbundet med polymorfisme av HLA-DQ alleler. For eksempel, hos pasienter med en sjelden allel DRJ * 50 J (mindre enn 1%), kan et betydelig antall har en rekombinante kromosom molekyler DQ, bortsett fra DQ * 602, mens pasienter med omvendt kombinasjoner (DR15 + DQ * 602) har ikke blitt beskrevet.

HLA-DR molekyler kan bære både økt følsomhet og beskyttelse mot type 1 diabetes. Effektene av DR ble best studert i HLA-DRB1 * 04-undertypen, noe som øker risikoen ved DQA * 10301 / DQB1 * 0302. Det viste seg at subtypene 02, 05 og (i mindre grad) 01 har en predisponerende effekt, og subtypene 03, 04 og 06 bærer den dominerende beskyttelsen.

Strukturelle egenskaper av klasse II molekyler HLA, som skiller mellom høy og lav risiko molekyler, har blitt utsatt for et stort antall studier. Av stor betydning var den oppdagelse at predisposisjon HLA-DQ B-kjeden er bestemt små nøytrale aminosyreresiduer ved posisjon 57, mens det asparaginsyre er i allelene, bestemmelse av en motstand. For eksempel, i DQB1 * 03podtipy 01 og 02 er jevnt fordelt blant folk med DR4 i den generelle befolkning og hos pasienter med type 1 diabetes mellitus DR4 er nesten utelukkende subtype 02. Disse observasjoner ble senere bekreftet i flere etniske grupper. Betydningen av disse data blir øket ved det faktum at blant bergarten laboratoriet NOD-mus utvikler spontant autoimmun diabetes ligner human type 1 diabetes, det uttrykte MHC klasse II molekyl (I-Ag7) har ikke Asp i posisjon 57. En avgjørende rolle for risiko 57 Sykdommen ble bekreftet ved demonstrasjonen at transgen ekspresjon av et molekyl med Asp i posisjon 57 beskytter NOD-mus fra autoimmun diabetes.

Predisponerende HLA-haplotyper i den russiske befolkningen:
• DRB1 * 4-DQAI * 301-DQB1 * 302 (RR = 4,7);
• DRB1 * 17-DQA1 * 501-DQB1 * 201 (RR = 2,7);
• DRB1 * 4-DQA1 * 301-DQB1 * 304 (RR = 4,0);
• DRB1 * 1-DQA1 * 10I-DQB1 * 501 (RR = 1,9);
• DRBl * 16-DQAl * 102-DQBl * 502/4 (OP = 2,4).

Beskyttende HLA-haplotyper i den russiske befolkningen:
• DB1 * 15 DQAl * 102-DQB1 * 602/8 (RR = 0,08);
• DRB1 * 11-DQAJ * 501-DQB1 * 301 (RR = 0, J4);
• DRB1 * 13-DQA1 * 103-DQB1 * 602/8 (RR = 0,16);
• DRB1 * I3-DQA1 * 0501-DQB1 * 0301 (RR = 0,31).

Vi har identifisert betydelige forskjeller knyttet til etniske grupper preget av ulike nivåer av sykelighet. De uttrykkes både i spesifisiteten til individuelle predisponerende eller offer-haplotyper, og i deres egenskaper i forhold til relativ risiko.
Slike forskjeller ble oppdaget selv innenfor samme befolkningen - blandet russiske befolkningen som bor i den europeiske delen av Russland, og etnisk russiske bor i minst tre generasjoner i Vologda-regionen, har den høyeste forekomsten nivå over hele landet.

Studien av genetiske markører har en høy prognostisk verdi og brukes til å danne grupper av forskjellige genetiske risikoer under medisinsk genetisk rådgivning. Insulingenet (INS) (IDDM2 locus), lokalisert på kromosom 11, bestemmer i forskjellige populasjoner fra 5 til 15% av familiens risiko for å utvikle type 1 diabetes. Fordelingsområdet for IDDM2 inkluderer INS-genet selv og en polymorf mini-satellitt som ligger i den 5-terminale delen av dette genet, som kalles 5-VNTR. Den består av tandemly repeterende enheter, hvorav antallet kan variere fra 26 til 200 og mer. Avhengig av antall repetisjoner, er VNTR alleler delt inn i tre klasser. Klasse I alleler inneholder fra 26 til 63 gjentakelser, klasse III - fra 141 til 209 repeter, og mellomlang i lengden Og klassen, sjelden funnet blant europeerne, inneholder om lag 80 tandem gjentakelser.

I europeiske populasjoner funnet en signifikant økning i forekomsten av homozygot genotyper klasse I pasienter med type 1 diabetes sammenlignet med friske individer, slik at de kan bære de genetiske risikofaktorer for type 1 diabetes. Markert heterogenitet i populasjonen av adhesjonsstyrke i markøren med type 1 diabetes, som utgjør genomisk pregning av området på kromosom 11 som kan være forbundet med den far eller moren. INS 111 klasse genet er offer.

Det antas at den MHC loci INS og kommuniserer med hverandre gjennom ekspresjonsproduktene som er involvert i den samme eller overlapping av fysiologiske prosesser som er involvert i utviklingen av type 1 diabetes. Et stort antall undersøkelser tyder på at tilstedeværelsen av de predisponerende allel VNTR I INS-genet klassen fører til redusert ekspresjon av proinsulin isoform i thymus (men ikke på B-celler), noe som reduserer effektiviteten av det sentrale toleranse mot alle mulige epitoper insulin levert B-celler.

Identifisert et antall gener som kontrollerer cytokinproduksjon (IL-1, tumor-nekrose-faktor) som omfatter mekanismer for ødeleggelse, forsvars- og reparasjons B-celler (IDDM8, IDDM9, IDDMI0). PTPN22-genet koder for en lymfoidspesifikk fosfatase og hemmer aktiveringssignalet til T-celle-reseptoren. IDDMI2-locuset inneholder CTLA-4-genet (cytotoksisk T-lymfocyt-aktiverende protein). Nær locus IDDM7, på den lange arm av kromosom 2, som befinner seg gener som koder for dannelsen av hoved pro-inflammatorisk mediator IL-1 og IL-2-reseptor 1, som er involvert i utviklingen av prosesser ved autoaggression saharnov diabett 1 type. Locus IDDM3, lokalisert på kromosom 15, ligger i nær tilknytning til genet som bestemmer dannelsen av IL-2. Diabetespasienter IL-2-nivåer er lave, noe som ga grunn til å anta en beskyttende rolle av dette cytokin i utviklingen av den autoimmune prosessen. De fullstendige navnene ligger på den korte armen av kromosom 6 i MHC-b-regionen. Videre locus navn er uløselig knyttet til gener som koder for HLA-klasse 2. Blant pasienter med identisk HLA DR3 / 4 blir detektert høyere frekvens av TNF-A2-allelet. UIFN-genet - noen av dets alleler er forbundet med type 1-diabetes i de japanske og finske befolkningene. Deres komplekse effekt på følsomheten av type 1 diabetes mellitus blir studert.

Markører av diabetes

MINISTERIET FOR DEN RUSSISKE FEDERASJONEN: "Kast måleren og teststrimmene bort. Ikke mer Metformin, Diabeton, Siofor, Glucophage og Januvia! Behandle det med dette. "

Diabetes mellitus er en farlig sykdom som kan oppstå i latent form. Hittil forsker forskere 6 stadier i utviklingen av diabetes. Men genetisk predisposisjon for utviklingen av denne sykdommen betraktes som en kombinasjon av gener. Den mest informative anses å være markører for diabetes mellitus HLA.

Alle markører av diabetes av den første typen er delt inn i flere grupper:

    1. Immunologisk - ICA, GAD og IAA.
    2. Genetisk - DR4, HLA, DQ og DR3. 3. Metabolisk - A1.

Når man studerer genetiske markører, har forskere oppdaget at det er de som påvirker sykdommens mildere og langsommere kliniske forløb.

Verdien av markører av type 1 diabetes

Ifølge forskere er den mest pålitelige betraktet som en samtidig studie umiddelbart flere markører i blodet. Så for eksempel 3 markører - 95%, 2 - 44%, men 1 - bare 20%.

Bestemmelsen av antistoffer mot dekarboksylase, insulin i perifert blod og komponentene av Langerhans-p-celler er svært viktig for å bestemme predisponering for utvikling av type I diabetes. En nylig internasjonal studie bekreftet behovet for denne testen for å diagnostisere hele prosessen.

Hvilke markører er mer effektive?

Apoteker vil igjen innkjøre på diabetikere. Det er et fornuftig, moderne europeisk stoff, men de holder seg stille om det. Det er.

Profilen av autoantistoffer er hovedsakelig avhengig av kjønn og alder. Så for eksempel forekommer IA -2 A og ICA oftest ikke hos voksne, men hos barn. Men GADA finnes i de fleste tilfeller hos kvinner. Dermed er følsomheten for utseendet til individuelle typer autoantistoffer avhengig av genene til HLA-systemet. Dette forklares av at IA -2 A, ICA og IAA er mest vanlige hos mennesker med HLA-DR 4, men GADA hos mennesker med HLA-DR 3. I dette tilfellet viser det seg at flere typer autoantistoffer i praksis er tilstede hos unge pasienter. GADA, derimot, er funnet hos voksne. Som du kan se, tillater definisjonen av GADA deteksjon av de fleste tilfeller av autoimmunitet hvis den brukes som eneste markør i befolkningen.

Insulinbehandling og markører

Mange pasienter som ikke har blitt diagnostisert med type 1-diabetes av en lege, krever spesiell insulinbehandling. Hver markør, IA -2 A, ICA eller GADA, tjener som en prognostisk faktor for å starte insulinbehandling. I de fleste tilfeller skjer dette fra øyeblikket av sykdom og i tre år.

Samtidig regnes autoantistoffer mot GAD 65 som den mest spesifikke for insulinbehandling problemer (99,4%).

Jeg led av diabetes i 31 år. Nå sunn. Men disse kapslene er utilgjengelige for vanlige mennesker, apotek vil ikke selge dem, det er ikke lønnsomt for dem.

Tilbakemelding og kommentarer

Det er ingen anmeldelser eller kommentarer ennå! Vennligst uttrykk din mening eller spesifiser noe og legg til!

Tidlig diagnose av diabetes er svært viktig.

Type 1 diabetes mellitus - sykdommen er ganske alvorlig, og tidlig diagnose av denne sykdommen gjør det mulig å starte behandling i tide, noe som øker sjansene for overlevelse og reduserer risikoen for tidlig utvikling av komplikasjoner som kan føre til pasientens død.

Hva er grunnlaget for tidlig diagnose av diabetes?

Som et resultat bryter insulin-produserende celler (betaceller) i bukspyttkjertelen ned og slutter å produsere den. De blokkerer også virkningen av en rekke enzymer.

Å vite dette, kan vi anta at nivået av autoantistoffer kan heves lenge før det når det kliniske bildet av sykdommen begynner å dukke opp.

De viktigste symptomene eller indikatorene på diabetes mellitus type 1.

Antistoffer mot egnede pankreasceller (ICA) er viktige markører av sykdommen. Studier har vist at barn uten ICA nesten aldri lider av type 1 diabetes, i motsetning til barn med ICA i blodet.

Risikoen for å bli syk med ICA er 70%, uten ICA i blodet -15% i de neste 10 årene. Før symptomene på diabetes oppstår, kan vi allerede være advart om at et barn har stor sannsynlighet for å utvikle sykdommen. Disse menneskene utgjør en høyrisikogruppe. Selv om et barn med ICA på tidspunktet for undersøkelsen ikke har diabetes i blodet, vil det før eller senere i de fleste tilfeller oppstå sykdommen.

I stadium av pre-diabetes eller i nærvær av kliniske manifestasjoner av sykdommen, opptrer antistoffer mot insulin i ca. 35% av tilfellene i blodet. De kan også øke når folk begynner å motta insulininjeksjoner.

Den tredje viktige markøren er antistoffer mot GAD (glutaminsyre-dekarboksylase). De vitner om den autoimmune mekanismen for ødeleggelse av beta-cellene i bukspyttkjertelen i Largengans som er ansvarlig for insulinproduksjon. Antistoffer mot GAD kan detekteres på en pasient 5-8 år før de første kliniske symptomene vises. Hos mennesker uten diabetes mellitus med høyt titer av antistoffer mot GAD, er risikoen for diabetes 9-10% (og ifølge noen data - opptil 45%).

Påvisning av 2-3 markører kan, basert på analysen av disse symptomene, identifisere risikogruppen for type 1 diabetes og i kontroversielle tilfeller for å skille type 1 diabetes fra type 2.

Studier og diagnostikk for markører av type 1 diabetes mellitus utføres hos personer i fare 1 gang på 6-12 måneder.

Pasienter som nødvendigvis utførte diagnosen diabetes.

Risikogruppen for type 1 diabetes inkluderer:

- barn og ungdommer hvis familier har foreldre eller slektninger som er syke eller har denne sykdommen, siden denne sykdommen hovedsakelig er genetisk bestemt.

- barn og ungdom som har stor risiko for å ødelegge beta-cellene i bukspyttkjertelen som følge av tidligere skader og infeksjoner.

Hvis diagnosen viser likevel tegn på sykdom, faller det først og fremst ansvaret for barnets helse på skuldrene til foreldrene sine.

Hva skal jeg gjøre?

- Det er nødvendig å unngå virussykdommer som direkte eller indirekte (gjennom immunsystemet) ødelegger beta-cellene i bukspyttkjertelen og akselererer utviklingen av sykdommen. Disse inkluderer rubella, kusma, herpes simplex virus, influensavirus, meslinger.

- Mødre trenger å amme litt lenger til 1-1,5 år. Morsmelk beskytter babyen mot autoimmune sykdommer. Kunstige blandinger inneholder kumemelk protein, som kan provosere utviklingen av autoimmun patologi, inkludert type 1 diabetes.

- Følg de grunnleggende prinsippene for sunn mat. Å ekskludere fra diettprodukter med kunstige tilsetningsstoffer og konserveringsmidler, foretrekker naturlige produkter.

- For å øke kroppens motstand mot stressfaktorer, å engasjere seg i herding.

Vær sunn og ta vare på deg selv og dine kjære!

Genetiske og autoimmune markører av diabetes

R O S S I S A C F I D E S I A A

Helsedepartementet i Trans-Baikal Territory

Helseinstitusjon

LOKAL KLINISK HOSPITAL

Kokhanskogo st., D. 7, Chita, 672038,

№__150-0 ____ "__27__ "__03__2015 byen

Chief Physician of KKB ______________________

Genetiske og autoimmune markører av diabetes

Leder av KDL Ph.D.

Risiko for å utvikle diabetes


Tilstedeværelsen av en genetisk predisponering for utviklingen av type 1 diabetes mellitus (DM) er kjent. I de fleste tilfeller er det forbundet med et humant leukocyttantigen (human leukocytantigen, HLA) på den korte armen av kromosom 6. I Sverige er den individuelle risikoen for å utvikle type 1 diabetes i gjennomsnitt 0,4% i alderen 15, noe som øker til 0, 7% hos menn og 0,6% hos kvinner under 35 år. Imidlertid, i slektninger til pasienter med type 1 diabetes i første grad av forhold, øker denne risikoen 8 ganger. Hos barn er risikoen for å utvikle type 1 diabetes i gjennomsnitt 3-6%. Graden av risiko avhenger av om andre nære slektninger er bærere av disse HLA-haplotypene. I førstegrads slektninger som er helt identiske i HLA-type er risikoen for sykdommen den høyeste (16%). Med en av disse haplotypene er risikoen for sykdommen 9%. Hvis barn ikke er identiske i HLA, er risikoen for sykdommen den samme som i befolkningen generelt. Alderen på sykdomsutbruddet er også svært viktig for å bestemme sykdomsrisikoen i nære slektninger, etter at sykdommen er opptil 5 år, er den relative risikoen 11,7% og 2,3% ved sykdomsutbrudd i alderen 10-14 år. Imidlertid forklarer bare forekomsten av de listede gener ikke alle tilfeller av type 1 DM, siden en slik genotype er svært vanlig i befolkningen generelt. Eksterne faktorer bidrar også til utviklingen av type 1 diabetes. Disse inkluderer: virusinfeksjon i perioden med prenatal utvikling, kostmønstre i barndommen (spesielt forbruket av kumelkproteiner), tidlig vektøkning, en betydelig mors alder ved fødselen, fødselsorden. Risikoen for type 1 diabetes øker med 25% med en økning i mors alder for hver påfølgende fem år, den største i første barn og redusert med 15% ved fødselen til hvert neste barn. Kusma, røde hunder, cytomegalovirus og, spesielt, Coxsackie-virus, anses å starte type 1-diabetesfaktorer. Dette er i tråd med sesongens forekomst av type 1 diabetes, som er den minste i sommermånedene. Utilstrekkelig inntak av vitamin D i vintermånedene øker også risikoen for å utvikle type 1 diabetes.
Utviklingen av type 2 diabetes er i stor grad avhengig av hendelsene i de tidlige perioder av livet. Økt insulintoleranse hos moren, under graviditeten, er forbundet med rask vekst i barndommen og en økt risiko for å utvikle type 2-diabetes i senere liv. Fysisk trening reduserer risikoen for type 2 diabetes. Type arv og gener som er ansvarlig for utviklingen av type 2 diabetes er ikke kjent. Tilstedeværelsen av type 2 diabetes hos slektninger øker imidlertid risikoen for å utvikle sykdommen. I tillegg er sunne slektninger av den første grad av slektskap til en pasient med type 2-diabetes, som regel preget av insulinresistens. Hos pasienter med type 2-diabetes som har slektninger til pasienter med type 1-diabetes, reduseres β-cellefunksjonen, og frekvensen av 1 alleler karakteristisk for type 1 diabetes-DQB er lavere sammenlignet med andre pasienter med type 2 diabetes, hvilket indikerer På noen kobling av type 1 og 2 sd.

Klinisk klassifisering deler i hovedsak type 1 og type 2 diabetes. Type 1 diabetes er delt inn i 2 subklasser: autoimmun type 1 A og idiopatisk type 1B. Type 2 diabetes inkluderer alle tilfeller som spenner fra tilsynelatende insulinresistens med relativ insulinreseptjonsinsuffisiens til en uttalt insulinsekretjonsfeil og insulinresistens. I tillegg er det frembringer en rekke andre former av sykdommen: voksen diabetes hos unge (Mody) med kjente mutasjoner, de ulike typer av sekundær diabetes mediert pankreatitt, cystisk fibrose, eller hemokromatose. Ved begynnelsen av sykdommen før alderen 15, er diagnosen type 1-diabetes i de fleste tilfeller åpenbar. Det er vanskeligere hvis sykdommen begynner i en eldre alder når de kliniske symptomene ikke er så uttalt. Noen pasienter har tegn på type 2 diabetes og funksjonen til β-celler er mer bevart enn i type 1 diabetes. Pasienter krever ikke øyeblikkelig administrasjon av insulin, men de har antistoffer. Denne typen diabetes er ofte klassifisert som latent autoimmun diabetes hos voksne (LADA). Enda vanskeligere er det faktum at blant voksne er forekomsten av type 1 diabetes uten autoimmune markører høyere enn hos barn. Dette bekreftes av samme frekvens av tilstedeværelsen av autoantistoffer hos pasienter med type 1 diabetes med og uten ketoacidose.

Utbredelsen av autoimmun diabetes.

De aller fleste pasienter lider av type 2 diabetes (ca. 85-90%). Men hvis alle pasienter med autoimmune markører er klassifisert som en subtype av type 1 diabetes, vil utbredelsen av type 1 diabetes øke betydelig, siden autoantistoffer er funnet i

10% av pasientene med en klinisk diagnose av type 2 diabetes og et større antall unge pasienter. Ifølge studien utført av forfatterne i en av Sveriges fylker, 1037 pasienter i alle aldre med nydiagnostiserte diabetes i 159 personer deltok autoantistoffer, men bare 55% var tilfelle av klinisk diagnostisert diabetes type 1. Hos unge pasienter (15-34 år) er autoantistoffer ofte tilstede. I 47% av pasienter med type 2 diabetes og 59% av pasientene med kategorier SD detekteres, av i det minste en av typene av antistoffer Antistoffer til øyceller (ICA), antistoffer til glutaminsyre-dekarboksylase (Gada) eller antistoff-antigen-islet-2- (IA -2 A). Hvorvidt den latente autoimmune diabetes hos voksne med type 1 diabetes med en lang startfase, eller om den er genetisk forskjellig fra type 1 diabetes, er ikke klar. Hos eldre pasienter med autoantistoff mot øyceller økte C-reaktivt protein og fibrinogen under redusert innhold av albumin, som er et cytokin-avhengige symptomer på akutt fase inflammatorisk respons.

Spesifikke markører av β-celler av autoimmun diabetes
Antistoffer mot isletceller (ICA) var de første spesifikke p-celle markørene oppdaget i 1974. De bestemmes av immunofluorescens med en human bukspyttkjertel i den første blodgruppen som et antigen. Sensibiliteten til bestemmelsen avhenger av spesifisiteten til en bestemt kjertel, og metoden er vanskelig å standardisere. Det er funnet at reaktiviteten av antistoffer mot øyceller stablet oppå hverandre, til en viss grad aktiviteten av antistoffer mot et spesifikt antigen 65- kDa-glutaminsyre-dekarboksylase (GAD 65), og antistoffer til øy-antigen-2 (IA -2 A). Noen pasienter med høye nivåer av antistoffer mot islceller har imidlertid ikke antistoffer mot glutaminsyre-dekarboksylase og antistoffer mot antigenet av øyer-2.
I 1983 ble den andre markøren for diabetes beskrevet insulin autoantistoffer (IAA). De oppdages ved radioimmunoassay med kaldt insulin. Ulempen med metoden er at den kan brukes til å analysere bare prøver som er samlet inn i løpet av den første uken fra starten av insulinbehandling, fordi ellers vil antistoffer mot eksogent insulin forstyrre bestemmelsen.
En annen markør, antistoffer mot glutaminsyre-dekarboksylase (GADA) ble identifisert i 1990. Disse antistoffene påvises ved radioimmunosorbentanalyse med rekombinant human GAD 65 som et antigen. I de fleste tilfeller er metoden svært sensitiv og spesifikk.
Den siste arten av β-celle-spesifikke markører beskrevet, antistoffer mot islet antigen-2 (IA -2 A), er antistoffer mot tyrosinfosfatase. Antistoffer mot antigenet av øyene-2 ​​analyseres også ved radioimmun-utfellingsmetode med rekombinant IA-2 som et antigen. Hos unge pasienter har metoden høy følsomhet og spesifisitet.
I den generelle befolkningen er prognostisk verdi av spesifikke markører for β-celler for type 1 diabetes lav (ca. 7%). I slektninger av den første grad av slektskap er den prediktive verdien av hver markør ca. 40%, og en økning i antall detekterte autoantistoffer øker risikoen for å utvikle type 1 diabetes. Tilstedeværelsen av to typer autoantistoffer øker risikoen for å utvikle type 1 diabetes hos slektninger av første grad av slektskap i 7 år opp til 55%. Hos 10% av alle barn er minst en av typene av spesifikke autoantistoffer mot β-celler tilstede, og hos 30% av dem oppdages to eller flere typer autoantistoffer.

Andre selvantigener SD

En rekke andre antigener, for eksempel, sialoglykolipid, insulinreseptor, GLUT 2, karboksyptidase H, varmesjokkprotein 65 og SOX 13 (transkripsjonsfaktor) forbundet med utviklingen av type 1 diabetes, men i mindre grad enn bestemte markører av β-celler. Transglutaminase antistoffer, som er et antigen for cøliaki, er mer vanlig hos pasienter med type 1 diabetes enn hos den generelle befolkningen (henholdsvis 8% og 1%). Køliaki er også vanlig blant pasienter med type 1 diabetes (5,7%) sammenlignet med friske pasienter (0,25%). Hos pasienter med type 1 diabetes er de også oftere enn i kontroller (2% eller mindre). autoantistoffer mot tyroglobulin (6%), skjoldbrusk peroxidase (8%) og antistoffer mot H +, K + - ATPase i magen (10%).

Hva er de beste markørene for autoimmun diabetes?
Hos pasienter med diabetes avhenger autoantistoffprofilen av alder og kjønn. Isletcelleantistoffer og antistoffer mot islet antigen 2 er mer vanlige hos barn enn hos voksne. Antistoffer mot glutaminsyre-dekarboksylase oppdages hyppigere hos kvinner, og deres nivå er høyere sammenlignet med menn. Tilsynelatende, en predisposisjon for dannelse av visse typer av autoantistoffer som definerer forskjellige gener HLA - system fordi antistoffer mot øyceller, autoantistoffer mot insulin, og et antistoff til et antigen øyer 2 er mest vanlig hos pasienter med - HLA DR 4 / DQ 8 (DQA 1 * 0301 / DQB 1 * 0302), og antistoffer til glutaminsyredekarboksylase hos pasienter med - HLA DR DQ 2 3 (DQA 1 * 0501 / DQB 1 * 0201) genotyper. Samtidig er det flere typer autoantistoffer som ofte er tilstede i yngre pasienter, mens det for pasienter med latent autoimmun diabetes hos voksne er mer typisk for tilstedeværelsen av en type av autoantistoffer. Den høyeste forekomsten av antistoffer mot glutaminsyredekarboksylase observert hos voksne pasienter med DM type 1 (65% og høyere), men også høy hos pasienter med fenotype 2 diabetes. Bestemmelsen av antistoffer mot glutaminsyre-dekarboksylase gjør det således mulig å identifisere de fleste tilfeller av autoimmunitet hvis de brukes som eneste markør i den voksne befolkningen.

Insulinbehandling i autoimmun diabetes

Vanligvis har de fleste pasienter som ikke har blitt diagnostisert med type 1 diabetes, men positive for autoimmune markører, behov for insulinbehandling etter noen år. Hver av markørene, antistoffer til øy-celler, antistoffer til øy-2 antigen, antistoffer mot glutaminsyredekarboksylase, er en prognostisk faktor i å initiere insulin neste 3 år fra utbruddet av sykdommen (> 70%). I tilfelle av tilstedeværelse av antistoffer mot glutaminsyre-dekarboksylase, øker denne sannsynligheten til 92%. Autoantistoffer til den COOH-terminale regionen av GAD 65 har størst spesifisitet i forhold til prognosen for insulinbehandling (99,4%). Spørsmålet om behovet for insulinbehandling hos pasienter med latent autoimmun diabetes hos voksne umiddelbart etter deteksjonen er fortsatt åpen. Foreløpig er det bare begrensede data om sikkerheten til β-celler ved tidlig behandling av insulinbehandling hos LADA-pasienter.

C-peptid som et mål for β-cellefunksjon

Insulin syntetiseres som proinsulin i endoplasmatisk retikulum av β-celler. I granulene spaltes peptidet inn i et C-peptid (et bindingspeptid bestående av 31 aminosyrer) og fri insulin (51 aminosyrer). Hos friske mennesker forårsaker en økning i blodsukkernivåene utskillelsen av samme mengde C-peptid og insulin. I blodsirkulasjonen er insulinnivåene lave fordi insulin absorberes raskt, og om lag halvparten av mengden går direkte til leveromløpssirkulasjonen. Halveringstiden for insulin i omløp er ca. 30 minutter før den utskilles i urinen. Basert på dette er C-peptid den mest foretrukne markør for endogen insulinproduksjon. I tillegg påvirker innføringen av eksogent insulin ikke bestemmelsen av C-peptidet.

Funksjonen til β-celler hos friske mennesker og pasienter med diabetes

Hos friske mennesker er insulinsekresjon bifasisk. Første fase av insulinsekresjon begynner umiddelbart etter inntak av glukose eller mat, og når toppen i 2-3 minutter. Den andre fasen av insulinresponsen begynner ca. 2 minutter etter starten av stimuleringen, men kan ikke oppdages før den første fasen av responsen er redusert. Denne andre delen av insulinresponsen varer i ca 1 time eller så lenge stimulansen varer. Den dominerende egenskapen til type 2 DM er tapet av den første fasen av insulinsekresjon og brudd på den andre fasen av sekresjon. Et annet karakteristisk trekk ved type 2 diabetes er perifer insulinresistens. Så lenge det er mulig å kompensere for insulinresistens ved å øke insulinproduksjonen, opprettholdes normal glukosetoleranse. Når kompenserende evner er utarmet, utvikles nedsatt glukosetoleranse eller type 2 diabetes.
Hos pasienter med type 1 DM sykdom i de kliniske manifestasjoner observert infiltrering av leukocytter rundt øyene, kjent som insulitis, og ødeleggelse av p-celler i forskjellige grader, noe som indikerer behovet for eksogen insulin administrasjon.
En studie viste at LADA-pasienter hadde en tilsvarende grad av insulinresistens, men et mer uttalt brudd på maksimal insulinrespons på arginin enn hos pasienter med type 2-diabetes. Basert på dette ble det foreslått at LADA er preget av en defekt i insulinutspresjon og økt motstand mot den.
Hos friske mennesker er konsentrasjonen av C-peptid på tom mage lav og øker til forskjellige verdier ettersom nivået av glukose i blodet øker. Derfor brukes standardisert fastende C-peptid ofte til å oppdage nivået av basisk insulinutskillelse. Imidlertid er denne indikatoren ikke veldig praktisk for bruk hos pasienter utenfor klinikken, som fører en aktiv livsstil. Dette fortalte forfatterne å finne ut om det er forskjeller i nivåene av C-peptid på tom mage og i prøver tatt tilfeldig gjennom dagen hos pasienter med og uten autoimmune markører. Det viste seg at hos pasienter med autoimmune markører, varierte C-peptidnivåene på tom mage og i løpet av dagen litt. Samtidig reagerte p-celler på pasienter uten autoimmune markører ved å øke insulinutspresjonen til matinntaket. Analyse av karakteristisk kurve viste at konsentrasjonen av C-peptid i prøver tatt i løpet av dagen (ikke fastende), lik 0.30 nmol / l, er separasjonspunktet, slik at det kan identifiseres autoimmun diabetes. Den prediktive verdien av testen for deteksjon av autoimmun diabetes med hensyn til C-peptidnivå opp til 0,30 nmol / l er 94% og sensitiviteten til testen på karakteristikkskurven er 65%.

Prognostiske faktorer for endringer i funksjonen av β-celler etter diagnose

I begynnelsen av utviklingen av autoimmun diabetes hos barn, sammenlignet med voksne pasienter, er massen av β-celler lavere, og en kraftig reduksjon i nivået av C-peptid observeres. Slike parametere som alder, kjønn, glykert hemoglobinnivå, HLA-type og autoantistoffer ble brukt til å overvåke nedgangen i p-cellefunksjonen, og det ble forsøkt å beskrive denne prosessen ved hjelp av matematiske formler. Etter starten av insulinbehandling opplever mange pasienter remisjon, men etter et år forverres de fleste av β-cellene ytterligere. Hos voksne pasienter er høye nivåer av antistoffer mot glutaminsyre-dekarboksylase, samt lave eller mellomstore nivåer av C-peptid ved sykdomsbegivenheten, risikofaktorer for fallet av konsentrasjonen av C-peptid til lave verdier (100 millioner).
Bestemmelse av nivået av C-peptid i løpet av dagen tillater en differensial diagnose av autoimmun og ikke-autoimmun diabetes. Autoimmun diabetes er preget av et lavt nivå av C-peptid (Registrer deg for nyhetsbrevet:

Genetisk predisposisjon til type 2 diabetes. Basisprofil. Studien av polymorfismer i gener: KCNJ11 (K23E, C> T), PPARG (PPAR gamma, P12A, C> G), TCF7L2 (IVS3, C> T), TCF7L2 (IVS4, G> T)

Minst 3 timer etter siste måltid. Du kan drikke vann uten gass.

Studien av polymorfismer i gener:

  • KCNJ11 (ATP-avhengig kaliumkanal, K23E, C> T), rs5219
  • PPARG (PPAR gamma transkripsjonsfaktor, P12A, C> G), rs1801282
  • TCF7L2 (transkripsjonsfaktor 7, IVS3, C> T), rs7903146
  • TCF7L2 (transkripsjonsfaktor 7, IVS4, G> T), rs12255372

Type 2 diabetes forekommer i 85-90% av tilfellene av alle former for diabetes, vanligvis utviklet hos mennesker over 40 år. I etiologien til denne sykdommen har arvelig predisponering en betydelig rolle, mens de aller fleste mennesker med denne type sykdom har en overvekt.

For tiden er det kjent over 20 forskjellige gener, hvorav polymorfier kan være predisponerende risikofaktorer for utviklingen av denne sykdommen. Dataene på de fleste av disse alternativene er imidlertid ikke alltid bekreftet i ulike studier, og er ofte motstridende hverandre. I dette panelet studerer vi polymorfier assosiert med utbruddet av type 2 diabetes mellitus, definert på store prøver av forskjellige populasjoner.

Identifikasjon av genetiske markører av risiko for diabetes mellitus type 2 gjør det mulig å bedre forstå den viktigste patologiske mekanismen for utviklingen av denne sykdommen, og velg derfor den optimale terapien for sykdommen, samt bruk dataene som er oppnådd for forebygging av type 2 diabetes hos friske mennesker.

Risikofaktorer for utvikling av type 2 diabetes:

  • fedme og lav fysisk aktivitet;
  • patologi av karbohydratmetabolisme, dyslipidemi;
  • arvelig predisposisjon til type 2 diabetes mellitus;
  • sykdommer i bukspyttkjertelen på grunn av eksponering for medfødte eller oppkjøpte faktorer (hemokromatose, cellulær fibrose, aseptisk betennelse, infeksjon, traumer, kreft, reseksjon);
  • bruk av orale prevensiver, glukokortikoider og andre hormoner;
  • graviditet;
  • arteriell hypertensjon, aterosklerose.

Studien gjør det mulig å vurdere risikoen for hyperglykemi, type 2 diabetes mellitus og forebygge sykdommen ved hjelp av passende forebyggende tiltak.

Bestemmelse av nukleotidsekvensen til de tilsvarende genetiske lokiene utføres ved fremgangsmåten for pyrosequencing ved bruk av reagenser og utstyr fra Qiagen (Tyskland).

  • høy prognostisk verdi av påviste risikofaktorer;
  • nøyaktighet av genotypebestemmelse;
  • analyse av tilstedeværelsen av mutasjoner er nok til å tilbringe 1 gang i mitt liv.

Indikasjoner for studien:

  • Burdened familiehistorie av type 2 diabetes;
  • i nærvær av hyperglykemi i fortiden;
  • hyperglykemi på tom mage;
  • hyperglykemi under graviditet (graviditetsdiabetes);
  • fedme;
  • Pasienten tilhører rasemessige og etniske grupper med høy forekomst av diabetes.

Insulinavhengig diabetes mellitus

Insulinavhengig diabetes mellitus (IDDM) er en autoimmun sykdom som utvikler seg med arvelig predisponering til det under påvirkning av provokerende miljøfaktorer (virusinfeksjon, cytotoksiske stoffer?).

Risikofaktorene for å utvikle en sykdom økes med følgende risikofaktorer for IDDM:

* arvelighet belastet med diabetes

* autoimmune sykdommer, primært endokrine (autoimmun tyreoiditt, kronisk insuffisiens av binyrene);

virusinfeksjoner som forårsaker betennelse i øyene av Langerhans (insulitt) og skade (? -celler).

Genetiske faktorer og markører

For tiden er rollen som den genetiske faktoren som årsak til diabetes mellitus endelig bevist. Dette er den viktigste etiologiske faktoren av diabetes.

IDDM anses å være en polygen sykdom, basert på minst 2 mutant diabetiske gener på kromosom 6. De er assosiert med HLA-systemet (D-locus), som bestemmer individets, genetisk bestemte respons av organismen og -Keller til forskjellige antigener.

Hypotesen om polygen arv av IDDM antyder at i IDDM er det to mutantgener (eller to grupper av gener) som ved resessive midler erverver en følsomhet for autoimmun skade på det indre apparatet eller en økt følsomhet for celler til virale antigener eller svekket antiviral immunitet.

Genetisk predisposisjon til IDDM er assosiert med visse gener av HLA-systemet, som betraktes som markører for denne predisposisjonen.

I de senere år har ideen blitt dannet at, i tillegg til HLA-systemgener (kromosom 6), deltar genet som koder for insulinsyntese (kromosom 11) også i arv av IDDM. gen som koder for immunoglobulin tungkjede syntese (kromosom 14); genet som er ansvarlig for syntesen av? -kjeden av T-celle-reseptoren (kromosom 7), etc.

Hos personer med genetisk predisponering til IDDM ble responsen på miljøfaktorer endret. De har svekket antiviral immunitet og er ekstremt utsatt for cytotoksisk skade på β-celler av virus og kjemiske stoffer.

Viral infeksjon

Viral infeksjon kan være en faktor som provoserer utviklingen av IDDM. Den hyppigst forekommende forekomsten av en IDDM-klinikk foregår av følgende virusinfeksjoner: rubella (rubella-viruset har tropisme for bukspyttkjertelen, akkumuleres og kan replikere i dem); Coxsackie B-virus, hepatitt B-virus (kan replikere i det økologiske apparatet); epidemisk kusje (1-2 år etter kusepidemien, øker forekomsten av IDDM hos barn dramatisk); smittsom mononukleose; cytomegalovirus; influensavirus og andre. Rollen av viral infeksjon i utviklingen av IDDM er bekreftet av sesongmessighet av sykelighet (ofte nylig diagnostiserte tilfeller av IDDM hos barn forekommer i høst og vinter, med en forekomst i oktober og januar); påvisning av høyt titere av antistoffer mot virus i blodet av pasienter med IDDM; deteksjon ved bruk av immunfluorescerende metoder for studier av viruspartikler i øyene av Langerhans hos personer som døde fra IDDM. Rollen av viral infeksjon i utviklingen av IDDM er bekreftet i eksperimentelle studier. MI Balabolkin (1994) indikerer at en virusinfeksjon hos personer med genetisk predisponering til IDDM er involvert i utviklingen av sykdommen som følger:

* forårsaker akutt skade på p-cellene (Coxsackie virus);

* fører til virusets persistens (medfødt cytomegalovirusinfeksjon, rubella) med utvikling av autoimmune reaksjoner i øyevevvet.

I patogenetiske termer er det tre typer IDDM: virus-indusert, autoimmun, blandet autoimmuno-virus-indusert.

Den første fasen er en genetisk predisposisjon på grunn av tilstedeværelsen av visse antigener i HLA-systemet, samt gener 11 og 10 kromosomer.

Den andre fasen er initiering av autoimmune prosesser i ß-cellene i øyene under påvirkning av pankreatotropiske virus, cytotoksiske stoffer og andre ukjente faktorer. Det viktigste øyeblikket på dette stadiet er uttrykket av? -Celler av HLA-DR antigener og glutamat-dekarboksylase, i forbindelse med hvilke de blir autoantigener, noe som fører til utvikling av en autoimmun respons av kroppen.

Den tredje fasen er scenen av aktive immunologiske prosesser med dannelse av antistoffer mot β-celler, insulin, utvikling av autoimmun insulitt.

Det fjerde stadiet er en progressiv reduksjon i insulinutspresjon, stimulert av glukose (fase 1 av insulinutspresjon).

Det femte stadiet - klinisk åpen diabetes (manifestasjon av diabetes mellitus). Dette stadiet utvikler seg når ødeleggelsen og døden av 85-90% av β-cellene oppstår. Ifølge Wallenstein (1988) bestemmer dette fortsatt restinsulinutskillelsen, og antistoffer påvirker ikke det.

I mange pasienter, etter at insulinbehandling er utført, er sykdommen i remisjon ("diabetisk bryllupsreise"). Dens varighet og alvorlighetsgrad avhenger av graden av skade på p-cellene, deres evne til å regenerere og nivået av gjenværende insulinutskillelse, samt alvorlighetsgraden og frekvensen av assosierte virusinfeksjoner.

Det sjette trinnet er den totale ødeleggelsen av β-celler, det totale fraværet av insulin og C-peptidsekresjon. De kliniske tegnene på diabetes mellitus gjenopptas og insulinbehandling blir nødvendig igjen.

Genetiske markører av diabetes

For tiden er IM ledende i strukturen av dødsårsaker over hele verden [1]. I tillegg til den globale betydningen av CVD generelt, er MI spesielt en annen alvorlig sykdom av sivilisasjon - type 2 diabetes. I Den Russiske Federasjon per 31. desember 2016 er det 4 millioner pasienter med type 2 diabetes, ifølge dataene fra det føderale registeret over diabetes i Russland, ifølge den internasjonale diabetesforbundet, kommer denne indikatoren i Russland til å nå 8.5 millioner pasienter. Blant dødsårsakene hos pasienter med type 2 diabetes er for det første CVD, inkludert MI [2; 3]. På grunn av at type 2 diabetes og CHD betraktes som kommensal sykdommer, antas det at det finnes vanlige gener ansvarlig for utviklingen av disse patologiene. Resultatene av GWAS på foreningen av visse SNP med sykdommer, inkludert type 2 diabetes og MI, foreslår rollen til de tilsvarende gener i patogenesen av disse sykdommene. Og dermed gir de grunnlaget for den andre fasen av forskningen for å bestemme total bidrag og betydning for hvert kandidatgen i patogenesen av disse sykdommene [4-6].

Formål: å analysere moderne data om vitenskapelig forskning viet til søket etter genetiske markører av risikoen for å utvikle MI, CHD hos pasienter med type 2 diabetes [7; 8].

Oksidasjonsstress er en ubalanse i prooksidant-antioksidantsystemet med et skifte mot prooksidanter. Reaktive oksygenarter (ROS), som primært er knyttet til pro-oksidanter, i en svikt av endogene antioksidantsystem (AOS), har en skadelig effekt på det vaskulære endotel ved å akselerere nedbrytningen av endotel nitrogenoksid (NO), aktivert prokoagulerende blodsystemet også har en skadelig effekt på kardiomyocytter, noe som bidrar til myocardiums arytmogene aktivitet. Så blir det klart at oksidativt stress spiller en viktig rolle i patogenesen av myokardinfarkt, sen komplikasjoner av diabetes, først og fremst vaskulær diabetes. Følgelig er studier som er viet til studien av gener som koder for AOS-enzymer, ganske relevante og mangesidige, ofte motstridende [9-11]. Et av gener som representerer størst verdi i denne saken er SOD3-genet. Dette genet er plassert i det geometriske sted for kromosom 4 (4q21), koder for produksjon av ekstracellulær superoksiddizmutazy (EC-SOD), som er en stor ekstracellulære antioksidant enzymer i blodårene er forbundet med den overflate av endoteliale celler og den ekstracellulære matriks. Den mest studerte polymorfismen av genet SOD3 rs699473, som ligger i den andre ekson av genet, og fører til utskifting av arginin med glycin i 213-stillingen av polypeptidkjeden (Arg213Gly). Dette faktum skyldes ikke forringet enzymaktivitet, men for å redusere SOD3-binding til celleoverflaten. En rekke studier har vist at bærerne av Arg213Gly-polymorfismen av SOD3-genet er 1,5 ganger mer sannsynlig å utvikle kranspulsårene enn i kontrollgruppen [12]. Og i DIABHYCAR-studien evaluerte forfatterne sammensetningen av SOD3-genet med myokardinfarkt og dødelighet (kardiovaskulær og generell) hos pasienter med type 2-diabetes. I studien var 3137 deltakere registrert med type 2 diabetes, varigheten av observasjonen var 5 år. Forskere studerte seks enkle nukleotidpolymorfier i SOD3-lokalet, viste at rs2284659 T-allelen reverserer seg sammen med utviklingen av myokardinfarkt og total dødelighet. I denne studien var T-allelen rs2284659 av SOD3-promotoren assosiert med et gunstigere kardiovaskulært utfall hos pasienter med type 2-diabetes [13]. I en studie utført i Storbritannia ble sammensetningen av SNPs rs4880 av SOD2 genet med risiko for å utvikle koronar hjertesykdom hos pasienter med type 2 diabetes vurdert, forfatterne viste denne sammensetningen, men bare hos kvinner som lider av type 2 diabetes [14].

I en av arbeidene ble en analyse av sammensetningen av TXNRD2-genpolymorfismen med utviklingen av MI på bakgrunn av type 2-diabetes utført. TXNRD2 er et gen som koder for mitokondriell tioredoksinreduktase 2, som er en del av kroppens antioksidantsystem. Forfatterne analyserte 972 pasienter med type 2 diabetes, hvorav 811 personer hadde slike kombinasjoner som CHD, og ​​161 pasienter ble tidligere diagnostisert med MI. Varigheten av observasjonen var 10 år. Tre SNPs rs1548357, rs4485648 og rs5748469 av TXNRD2 genet ble studert. Det ble konkludert med at rs 1548357 polymorphism av TXNRD2 genet er assosiert med utviklingen av MI mot bakgrunnen av type 2 diabetes [15].

Mange genetiske studier er viet til lipidmetabolisme, da det er en av de ledende mekanismene ved dannelsen av CVD. En av studiene, som ble gjennomført i 27 institusjoner i Brasil, omfattet 386 pasienter med type 2 diabetes og MI. Målet med studien var å studere foreningen av polymorfier av lipidmetabolismener, noe som kan indikere risikoen for å utvikle MI hos pasienter med type 2 diabetes. Følgelig ble målene testet for følgende genetiske markører: APO A1 (A / G-75 og C / T +83) og APO C3 (C / G 3'UTR) ikke-kodende sekvenser, CETP (Taq 1B), LPL (D9N ), APO E (epsilon2, epsilon3, epsilon4), PON-1 (Q192R) og 2 LCAT-varianter Arg (147) og Tyr (171). Hovedkonklusjonen av dette arbeidet er at D9N (rs1801177) i stor grad er knyttet til utviklingen av MI (eller = 1,50, 95% di = 1,02-2,25, p = 0,049). Dette forklares ved at D9N-polymorfisme er assosiert med økte nivåer av triglyserider (TP), svært lavdensitetslipoproteiner (VLDL), lave nivåer av høydensitetslipoproteiner (HDL) [16]. I en annen studie Forfatterne demonstrerte en forening 192del2 IGF1 gen polymorfisme, som tar del i den indirekte vaskulær aterosklerose som følge av initiering av den inflammatoriske respons, som den er ansvarlig for adhesjonen av leukocytter til det vaskulære endotel, med en høyere forekomst av MI i type 2 diabetes. Det er verdt å merke seg et annet gen som spiller en viktig rolle i lipidmetabolismen, dette er lipoprotein lipase E (APO E) genet. Dette genet ligger på kromosom 19q13.2, består av 299 aminosyrer, det er tre av dets alleler (isoformer), det er: epsilon2 (e2), epsilon3 (e3) og epsilon4 (e4). Forskjellene mellom de tre allelene ligger i stedet for arginin og cystein (112 og 158) i aminosyrekjeden. Således har Apo-E-genet tre isoformer APOE-ε2 (cys112 og cys158), APOE-ε3 (cys112 og arg158) og APOE-ε4 (arg112 og arg158), som er definert ved to SNPs rs7412 og rs429358, og seks genotyper: ε2 / e2, e2 / e3, e2 / e4, e3 / e3, e3 / e4 og e4 / e4. I en av de nyeste meta-analysene på lipidmetabolismen ble assosiasjonen av APO E-genpolymerismen (epsilon2, epsilon3, epsilon4) vurdert med risiko for å utvikle IHD hos pasienter med type 2 diabetes. Forfatterne har vist at foreningen av APOE ε4 (ε3 / ε3 og ε4 / ε3; ε4 / ε3 og ε4 / ε3; ε4 / ε4 + ε3 / ε3 og ε4 / ε3; ε4 allel og allelet ε3) med en øket risiko for CHD i pasienter med type 2 diabetes, mens for ε2-mutasjonen ble denne foreningen ikke bekreftet. I en studie utført i Russland, vurderte forfatterne rollen som genet APO E hos pasienter med MI (med ST segmenthøyde) uten å fokusere på nærvær / fravær av slike kombinasjoner som type 2 diabetes. Som et resultat bekreftet forskerne forbindelsen til APO E genet, nemlig dets ε4 allel (arg112 og arg158) med et ugunstig kurs og prognose av MI. Dermed kan vi konkludere med at D9N-polymorfismen av LPL-genet, 192del2-polymorfismen av IGF1-genet, APOE-e4, kan være nyttige markører for risikoen for utvikling av MI og CHD ved type 2-diabetes [17-19].

Det har lenge vært kjent at det finnes former for diabetes mellitus, i patogenesen av hvilke genetiske defekter i p-cellefunksjonen er avgjørende. Et slående eksempel er MODY-diabetes, hvorav det for øyeblikket er mer enn 13 former. MODY3 er en av de vanligste former for MODY-diabetes, i patogenesen som ligger mutasjoner i genet av nukleare faktor hepatocytter 1A (HNF1A). Og den hyppigste mutasjonen i HNF1A-genet i den russiske befolkningen, som forårsaker utviklingen av MODY3, er p.p291fs, hvilken E.A. Sichko med medforfattere. Utenlandske kolleger nærmet seg rollen som HNF1A-genet på den annen side. De studerte foreningen av HNF1A-genpolymorfismen med utviklingen av MI, AH, dyslipidemi og type 2 diabetes. Og de fikk interessante resultater som indikerer at HNF1a er et vanlig susceptibilitetsgen for både hypertensjon og dyslipidemi, så vel som MI og type 2 diabetes. Dette bekrefter den store rollen til dette genet i patogenesen av disse sykdommene og krever videre studier [20; 21].

En rekke nyere studier har vært viet til involvering av miRNA i utviklingen av type 2 diabetes og CVD. Dette skyldes det faktum at miRNA er grunnlaget for mange patofysiologiske prosesser for utvikling av disse patologiene. MicroRNA er en egen klasse av RNA-molekyler som spiller en avgjørende rolle i post-transkriptjonell regulering av uttrykket av 30% av alle humane gener. I tillegg er miRNA bestemt i ulike biologiske væsker i menneskekroppen, noe som gjør det vanskelig å diagnostisere og forutsi resultater. Aktivt utført forskning rettet mot studier av miRNA hos personer med type 2 diabetes og CVD [22]. I en studie har forfatterne identifisert 9 siRNA: siRNA-1, siRNA-21 siRNA-26a, m siRNA-27 siRNA-33a, miRNA-33b, miRNA-133a, siRNA-133b, miRNA-208 i 42 pasienter med type 2 type, delt inn i 2 grupper avhengig av tilstedeværelse eller fravær av diagnostisert koronararteriesykdom. Samtidig ble statistisk signifikante forskjeller mellom de to gruppene oppnådd i henhold til uttrykket av miRNA-21, miRNA-26a, miRNA-27a. I gruppen pasienter med CHD økte ekspresjonen av miRNA-21 og siRNA-27a, og i gruppen av pasienter uten CHD ble uttrykket av miRNA-26a redusert. Resultatene av denne studien er den første fasen av deteksjon av bestemte miRNAer involvert i utviklingen av kardiovaskulære komplikasjoner ved type 2 diabetes [23-25].

Polymorfismen av TCF7L2-genet fortjener spesiell oppmerksomhet. Dette genet spiller en nøkkelrolle i dannelsen av β-celle dysfunksjon og dermed utviklingen av type 2 diabetes, som har blitt demonstrert i mange populasjoner i Amerika, Europa, Asia og Russland. Dette forklares av det faktum at TCF7L2 genet koder for en nukleær reseptor for β-katenin, som er en aktivator av Wnt signalveien. Denne signalveien spiller en viktig rolle i normal utvikling, deling og differensiering av mange celler, inkludert p-celler i bukspyttkjertelen. Også, forskere evaluerte foreningen av rs7903146 ​​polymorfismen av TCF7L2 genet og rs10811661 av CDKN2A / B genet, som også deltar i patogenesen av type 2 diabetes, hos pasienter med type 2 diabetes og MI. Med hensyn til polymorfisme rs10811661 CDKN2A / B genet data er motstridende, på den kinesiske befolkningen, har forskere vist en sammenslutning av denne polymorfisme hos pasienter med type 2 diabetes og koronarsykdom, men en rekke andre studier utført i Finland, Italia og Russland, har dette forholdet ikke blitt bekreftet [26- 28]. I forhold til rs7903146-polymorfismen av TCF7L2-genet i en studie utført i Russland, ble foreningen av denne polymorfismen med diabetes mellitus og type 2 hos kvinner bekreftet [29; 30]. UCP2 er et mitokondrielt uncoupling protein, det vil si proteinet som deler oksidativ fosforylering og ATP syntese og tilhører MACP gruppen (mitokondriale proteiner - anion bærere). Dette genet er plassert på kromosom 11q13. En rekke studier har vist sin rolle i utviklingen av diabetes mellitus, fedme og arteriell hypertensjon. Forfatterne til en av studiene utgjorde en enda vanskeligere oppgave og vurderte overlevelse av pasienter med type 2-diabetes etter at de hadde hjulpet hjerteinfarkt ved hjelp av G-866A (rs659366) evaluering av UCP2-genpolymorfismen. Det ble rapportert at pasienter med AA-genotypen UCP2-866-genet hadde lavere overlevelsesrate enn pasienter med GG / GA-genotyper [31-33].

Bare over et dusin studier har fokusert på rollen av adiponektin-genet (ADIPOQ) i patogenesen av type 2 diabetes og CVD. Adiponectin er et hormon som produseres kun av adipocytter, er involvert i stoffskiftet av lipider og glukose, har anti-atherogene og antiinflammatoriske effekter. De mest studerte og anvendelige i denne sammenheng er de to SNPene av dette gen - rs2241766 (T / G polymorphism) og rs1501299 (G / T polymorphism). I en av disse studiene var forfatterens mål å demonstrere rollen som to SNPs (+ 45T> G og +276 G> T) i utviklingen av kranspulsårene hos pasienter med type 2 diabetes. På slutten av studien viste forfatterne at polymorfisme +276 G> T (rs1501299) er en risikofaktor for utvikling av koronar hjertesykdom hos pasienter med type 2 diabetes. Selv om i en annen studie som ble gjennomført i Europa flere år tidligere, viste ikke forfatterne dette forholdet. I to studier utført i Iran viste forfatterne et forhold mellom rs2241766 og rs1501299 ADIPOQ med økt risiko for koronararteriesykdom hos pasienter med type 2 diabetes. I tillegg ble det utført en meta-analyse, inkludert tolv publiserte studier, 3996 pasienter med type 2-diabetes og 8876 personer som kontrollgruppe. Forfatterne bemerket at SNP rs1501299, tvert imot, reduserer risikoen for kranspuls sykdom hos pasienter med type 2 diabetes, og SNP rs2241766 øker sannsynligheten for å utvikle kranspulsårene i den kaukasiske befolkningen. Forfatterne hevder imidlertid at alle dataene som er analysert i denne meta-analysen, er ganske motstridende og tvetydige, og bekrefter at nye studier er nødvendige for å vurdere rollen til de to vurderte SNPene av adiponektin-genet i utviklingen av makrovaskulære komplikasjoner av type 2 diabetes. Også kollegaer fra USA gjennomførte en studie for å studere forholdet mellom adiponektinreceptor 1 polymorfisme (ADIPOR1) og risikoen for å utvikle kranspulsår hos pasienter med type 2 diabetes, og som et resultat viste at ADIPOR1 er en risikofaktor for kranspulsår hos denne gruppen av pasienter [34-36].

Noen av de nyere studier som fortjener oppmerksomhet er viet til genet GLUL. Dette genet er plassert på kromosom 1q25, koder for glutaminsyntetase, som er ansvarlig for dannelsen av glutamin fra ammoniakk og glutaminsyre. Glutamin utfører mange funksjoner i menneskekroppen, inkludert inhibering av apoptose, celleproliferasjon, insulinsekresjon av celler i bukspyttkjertelen. To studier utført i Storbritannia og Italia bekreftet assosiasjonen av SNUL rs10911021 av GLUL genet med risiko for å utvikle IHD i type 2 diabetes [37; 38].

Forfatterne av en studie utført i Sibir, satte et mål for å identifisere genetiske markører som vil bidra til å vurdere effekten av behandling med Metformin hos pasienter med type 2 diabetes. Men etter fullføring av observasjonen kunne forskerne konkludere med at tilstedeværelsen av C / C-genotypen av rs11212617-polymorfmarkøren til ATM-genet var forbundet med en høy forekomst av CHD og MI [39]. I en studie utført i Sør-Asia, vurderte forfatterne rollen som mannos bindende lectin (MBL), som spiller en viktig rolle i aktiveringen av komplimentsystemet, som en markør for vaskulære komplikasjoner hos pasienter med type 2 diabetes. Studien omfattet 168 pasienter, varigheten av oppfølging var 7,5 år. Bevist at O ​​/ O genotypen av MBL er assosiert med CVD. Denne studien bekrefter MBLs rolle i utviklingen av vaskulære komplikasjoner ved type 2 diabetes og krever større observasjoner i forskjellige populasjoner [40].

Noen studier fokuserte på studiet av vitamin D i sammenheng med type 2 diabetes og iskemisk hjertesykdom. For eksempel ble effekten av rs7968585 av vitamin D-reseptorpolymorfisme (VDR) på type 2 diabetes, MI, kreft og total dødelighet vurdert i en studie utført i Norge. Forfatterne viste en forening av rs7968585 med utviklingen av type 2 diabetes, og også muligens med utviklingen av MI. Dette arbeidet viser at det er verdt å gjennomføre nye studier i denne retningen, for å spesifisere mengden bidrag av denne SNP ved å forutsi risikoen for kardiovaskulære komplikasjoner hos pasienter med type 2 diabetes [41]. En rekke arbeider er viet til ulike interleukins rolle i patogenesen av type 2 diabetes og CVD. Det bør noteres to studier på forholdet rs187238 polymorfisme (G (-137) C) av IL-18 genet og rs1800795 polymorfisme (G (-174) C) av IL-6 genet med risiko for å utvikle CVD hos pasienter med type 2 diabetes. Begge de studerte interleukins, IL-6 og IL-12, er blant de store proinflammatoriske cytokiner som spiller en avgjørende rolle i inflammatoriske prosesser. Som et resultat ble det påvist at sammenhengen mellom polymorfismen av IL-6-genet (rs1800795) og IL-18 (rs187238) med stor risiko for å utvikle CVD hos pasienter med type 2 diabetes var [42; 43]. Som konklusjon er det nødvendig å merke seg ett arbeid som for tiden utføres i Italia. Denne studien inkluderte 5000 pasienter med type 2 diabetes, varigheten av observasjonen vil være 5 år. Mål: Å finne nye genetiske markører av dødelighet og større vaskulære hendelser hos pasienter med type 2 diabetes. Utvilsomt vil de oppnådde resultatene ha stor betydning i denne retningen [44].

Konklusjon: Denne litteraturvurderingen viser hvor relevant emnet for sammensetningen av genetiske markører for type 2 diabetes og MI er over hele verden, og dataene som er oppnådd er motstridende, krever bekreftelse eller tilbakekalling, som kun kan oppnås ved ny forskning, og dette er en global verdi. Tross alt vil de mer bekreftede sammensetningene av genetiske markører av sykdommer være, jo mer informativ vil være vurderingen av det enkelte menneskelige genom, som vil bidra til å bestemme den enkelte genetiske risikoen, hindre utviklingen av sykdommer og kan bli grunnlaget for å skape nye stoffer.