Typer av antidiabetiske piller

• Analyser

Det finnes seks typer tabletterte hypoglykemiske stoffer, samt deres ferdige kombinasjoner, som bare brukes i type 2 diabetes:

Biguanider (metformin)

Biguanider inkluderer et stoff som kalles metformin. Det har blitt brukt som et hypoglykemisk legemiddel siden 1994. Det er et av de to vanligste foreskrevne anti-senkende legemidlene (den andre er sulfonamider, se nedenfor). Det reduserer strømmen av glukose fra leveren til blodet og øker også insulinfølsomheten av insulinavhengig vev. Tabletter inneholder 500, 850 eller 1000 mg av legemidlet. Initial dose - 1 tabell. (500, 850 eller 1000 mg). Etter 10-15 dager øker dosen av legemidlet med 1 bord. om nødvendig. Vedlikeholdsdosen er vanligvis 1,7 g / dag, foreskrevet 1-2 ganger daglig, og maksimalt 2,55-3,0 g / dag. Det er vanligvis tatt 2 ganger om dagen, men det er langvarige medisiner som tas en gang om dagen. Det bør tas under eller etter et måltid. Han går inn i apoteksnettet under forskjellige navn som produsenter gir ham:

Bagomet (Argentina) - langtidsvirkende, 850 mg / tab.

Gliformin (Gliformin) (Russland, JSC Akrikhin) - 500, 850 og 1000 mg / tab.

Glucophage (Glucophage) (Frankrike) - 500, 850 og 1000 mg / tab.

Glukofage Long (Glucophage Long) (Frankrike) - Langvarig virkning, 500 mg / tab.

Siofor (Tyskland) - 500, 850 og 1000 mg / tab.

Formetin (Formetin) (Russland, OJSC Pharmstandard-Tomskhimpharm) -500, 850 og 1000 mg / tab.

I tillegg til at metformin reduserer blodsukkernivået, har det også følgende positive egenskaper:

Lav risiko for hypoglykemi

Reduserer nivået av dårlige blodfett som predisponerer for aterosklerose

Fremmer vekttap

Det kan kombineres med insulin og andre sukkersenkende stoffer hvis det ikke er effektivt nok av seg selv.

Metformin har også uønskede (side) effekter som bør diskuteres med legen din dersom han foreskrevet metformin for deg:

Ved begynnelsen av avtalen kan det føre til diaré, oppblåsthet, tap av appetitt og kvalme. Disse fenomenene forsvinner gradvis, men når de ser ut, anbefales det å redusere den foreskrevne dosen en gang til disse bivirkningene forsvinner eller reduseres.

Det kan ikke tas med nyresvikt, alvorlig hjerte- eller lungesvikt, leversykdom. Legemidlet bør stoppes ved kraftig forverring av stoffskiftet, som krever innlegging av sykehus. Det bør heller ikke tas før den kommende røntgenstudien med jodholdig kontrast.

Tilfeller av utvikling av koma (melkesyre), da han ble utnevnt uten å ta hensyn til kontraindikasjoner

Hvis du misbruker alkohol, tar visse hjerte medisiner, eller du er over 80 år, så er metformin mest sannsynlig ikke for deg.

Med langvarig administrasjon av metformin, kan det være mangel på vitamin B 2, hvis manifestasjon må overvåkes.

glinides

To preparater refereres til som glinider: repaglinid (Novonorm) og nateglinid (Starlix). Disse stoffene stimulerer insulinproduksjon av bukspyttkjertelen. De er spesielt anbefalt for de som har forhøyet blodsukker nivå etter måltider og blir tatt 3 ganger daglig før hver hovedmåltid. De er meningsløse å kombinere med sulfonamider, da de virker på en lignende måte. På apoteket presenteres de under navnene:

Starlix (Starlix) (Sveits / Italia, Novartis Pharma) - nateglinid 60 eller 120 mg / tab. Som regel blir stoffet tatt umiddelbart før måltider. Tidsintervallet mellom å ta stoffet og spise bør ikke overstige 30 minutter. Når den brukes som det eneste glukose-senkende legemidlet, er den anbefalte dosen 120 mg 3 ganger daglig. (før frokost, lunsj og middag). Hvis dette doseringsregimet ikke oppnår ønsket effekt, kan enkeltdosen økes til 180 mg. Korrigering av doseringsregimet utføres på grunnlag av en vanlig, 1 gang i 3 måneder, fastslåtte HbA1c og glykemiindikatorer 1-2 timer etter et måltid. Kan brukes i kombinasjon med metformin. Ved tilføyelse av Starlix til metformin, utnevnes han i en dose på 120 mg 3 ganger daglig. før hovedmåltider. Hvis under behandling med metformin nærmer seg verdien av HbA1c målet, kan dosen Starlix reduseres til 60 mg 3 ganger daglig.

Novonorm (Novonorm) (Danmark, Novo-Nordisk Company) - Repaglinide 0,5, 1,0 eller 2 mg / tab. Startdosen er 0,5 mg dersom behandlingen med forformede hypoglykemiske legemidler ikke har blitt foreskrevet tidligere eller når nivået av HbA 1 c 3,5 er 1 / 2-1 tabletter 1 gang / dag. Med utilstrekkelig effektivitet øker dosen av legemidlet gradvis. Den gjennomsnittlige daglige dosen er 3 tabletter (10,5 mg). Maksimal daglig dose er 4 tabletter (14 mg).

Legemidlet bør tas før måltider, uten å tygge og vaske ned med en liten mengde væske. Daglig dose av stoffet, opptil 2 tabletter, bør vanligvis tas 1 gang / dag. - om morgenen, før frokost Høyere doser er delt inn i morgen og kveldsinntak, det vil si tatt 2 ganger om dagen. Når du hopper over et enkelt legemiddelinntak, bør neste pille tas på vanlig tid, og du bør ikke ta en høyere dose.

Maninil 5 (Maninil 5) (Tyskland, firma Berlin Hemi,) - glibenklamid (ikke mikronisert!) 5 mg / tab. Den første dosen av legemidlet Maninil 5 er 2,5 mg 1 time / dag. Den sukkerreduserende effekten av legemidlet Maninil 5 utvikler seg etter 2 timer og varer 12 timer. Med utilstrekkelig effektivitet under tilsyn av en lege, øker dosen av legemidlet gradvis med 2,5 mg / dag. med et intervall på 3-5 dager for å oppnå den daglige dosen som trengs for å stabilisere karbohydratmetabolismen. Øke dosen på mer enn 15 mg / dag. praktisk talt ikke ledsaget av en økning i glukose-senkende effekten. Hyppigheten av å ta stoffet Maninil 5 - 1-3 ganger / dag. Legemidlet bør tas 20-30 minutter før et måltid. Når man bytter fra andre hypoglykemiske midler med en lignende virkningsmekanisme, foreskrives Maninil 5 i henhold til skjemaet som er gitt ovenfor, og den foregående preparatet ble kansellert. Ved bytte fra metformin er den første daglige dosen 2,5 mg. Om nødvendig økes daglig dose hver 5-6 dager med 2,5 mg for å oppnå kompensasjon. I mangel av kompensasjon i 4-6 uker, er det nødvendig å løse problemet med å gjennomføre kombinasjonsbehandling med tabletterte hypoglykemiske stoffer av en annen klasse eller insulin (se behandlingsalgoritmer for T2D nedenfor). Med en utilstrekkelig reduksjon i glykemi på tom mage, kan dosen deles inn i 2 doser - om morgenen og kvelden med et intervall på 12 timer (vanligvis 2 tabletter om morgenen og 1 tablett om kvelden).

Diabeton MV (D iabeton MR) (France, Servier Company) - Et stoff av gliclazid Modified Release (MV) 60 mg / tab. Selskapet "Servier" byttet til produksjonen av stoffet i en dose på 60 mg / tab. i stedet for den tidligere utgitte dose på 30 mg / tab., og startet sin utgivelse i Russland (Moskva-regionen). Det er å foretrekke å ta stoffet under frokosten - svelg det hele, ikke tygg eller hakket. Legemidlet er tatt 1 gang per dag.

Den første anbefalte dosen for voksne (inkludert eldre ≥ 65 år) - 30 mg 1 gang daglig (1/2 tablett 60 mg). Ved tilstrekkelig kontroll av diabetes kan legemidlet i denne dosen brukes til vedlikeholdsbehandling. Med utilstrekkelig glykemisk kontroll kan den daglige dosen av legemidlet økes konsekvent til 60, 90 eller 120 mg. Hvis du hopper over en eller flere doser av legemidlet, bør du ikke ta en høyere dose i neste dose, den ubesvarte dosen skal tas neste dag.

Øk dosen er mulig ikke tidligere enn etter 1 måned med legemiddelbehandling i den tidligere foreskrevne dosen. Unntaket er når blodglukosenivået ikke er redusert etter 2 uker med terapi. I slike tilfeller kan dosen av legemidlet økes 2 uker etter starten av behandlingen. Maksimum anbefalt daglig dose av legemidlet er 120 mg i 1 mottakelse. 1 tablett med en modifisert frisetting på 60 mg er ekvivalent med 2 tabletter med en modifisert frisetting på 30 mg. Tilstedeværelsen av hakk på tabletter med 60 mg gir deg mulighet til å dele tabletten og ta en daglig dose på 30 mg (1/2 tabletter 60 mg) og om nødvendig 90 mg (1 tablett 60 mg og 1/2 tabletter 60 mg). Dosejustering av legemidlet i tilfelle nedsatt nyrefunksjon av mild til moderat er ikke nødvendig.

Glidiab MV (Glydiab MR) (Russland, JSC Akrikhin) - Glyclazid Modified Release (MV) 30 mg / tab. Regler for å ta og dosere medikamentet er de samme som for Diabeton MV.

Glyurenorm (G lurenorm) (Boehringer Ingelheim) - glycvidon 30 mg / tab. Etter å ha tatt stoffet, utvikler den hypoglykemiske effekten etter 1-1,5 timer, maksimal virkning - etter 2-3 timer, varigheten av tiltaket - 12 timer. Legemidlet administreres oralt ved en startdose på 15 mg (1/2 tablett) under frokosten, i begynnelsen av mottaket. mat.

Amaril (A maryl) (Frankrike, firma "Sanofi") - glimepirid 1, 2, 3 eller 4 mg / tab. Tabletter skal tas hele, ikke væske, presset med tilstrekkelig væske (ca. 1/2 kopp). Den første dosen av legemidlet er 1 mg 1 gang / dag. Om nødvendig kan den daglige dosen økes gradvis (i intervaller på 1-2 uker) i følgende rekkefølge: 1-2-3-4 -6-8 mg per dag. Den effektive dosen av stoffet overstiger ikke, oftest 4 mg / dag. Doser over 6 mg / dag. sjelden brukt. Den daglige dosen er foreskrevet i 1 mottak, som regel umiddelbart før en full frokost, eller om morgendosen ikke ble tatt umiddelbart før det første hovedmåltidet. Det er ingen nøyaktig sammenheng mellom dosene Amaril og andre orale glukosesenkende legemidler. Ved overføring fra slike preparater til Amaril er den anbefalte startdosen av sistnevnte 1 mg, selv om de overføres til Amaril fra den maksimale dosen av et annet oralt hypoglykemisk middel. Ved utilstrekkelig kontrollert diabetes mellitus kan behandling med glimepirid eller metformin i maksimale daglige doser initieres med en kombinasjon av disse to legemidlene. I dette tilfellet fortsetter tidligere behandling med enten glimepirid eller metformin i samme doser, og tilleggsbehandling av metformin eller glimepirid startes fra en lav dose, som deretter titreres avhengig av målnivået for metabolsk kontroll, opp til den maksimale daglige dosen.

Glemaz (G lemaz) (Argentina, selskapet "QUIMICA MONTPELLIER") - glimepirid 4 mg / tab. Bruksanvisning, se Amaril.

Glimepirid (G limepirid e) (Russland, Pharmstandard-Leksredstvo OJSC) - glimepirid 2, 3 og 4 mg / tab. Bruksanvisning, se Amaril.

Diamerid (Russland, JSC Akrikhin) - glimepirid 1, 2, 3 eller 4 mg / tab. Bruksanvisning, se Amaril.

Kombinasjonstablett

For å redusere antall tatt piller og kombinasjoner av to sukkerreduserende legemidler i en pille ble oppfunnet. Det er foretrukne kombinasjoner av glukose-senkende legemidler. Spesielt er metformin anbefalt i dag å bli foreskrevet som et startglukosesenkende legemiddel. Som et resultat er det nettopp Metformin som viser seg å være som regel et obligatorisk stoff av den kombinerte behandlingen. Herfra er det klart at moderne kombinert stoff er metformin + noe annet hypoglykemisk legemiddel. Så på apoteket kan du kjøpe metformin i kombinasjon med disse stoffene:

Bagomet plus (Argentina, selskap "QUIMICA MONTPELLIER") - glibenklamid 2,5 / 5,0 mg + metformin 500 mg. Vanligvis er startdosen 1 tablett Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg eller 500 mg / 5,0 mg 1 gang daglig. Om nødvendig, hver 1-2 uke etter at behandlingen er startet, korrigeres dosen av legemidlet avhengig av nivået av glukose i blodet. Når du erstatter den forrige kombinationsbehandlingen med metformin og glibenklamid, foreskrives 1-2 tabletter Bagomet Plus 500 mg / 2,5 mg eller 500 mg / 5 mg (avhengig av forrige dose) to ganger om dagen - om morgenen og om kvelden. Maksimal daglig dose er 4 tabletter av legemidlet (500 mg / 2,5 mg eller 500 mg / 5 mg, som er 2 g metformin / 20 mg glibenklamid). Tabletter skal tas med måltider.

Glibomet (G libomet) (Tyskland, firma "Berlin-Chemie") - glibenklamid 2,5 / 5,0 mg + metformin 400 mg. Første dose 1-3 tabletter / dag. med videre gradvis utvelgelse av den effektive dosen for å oppnå en stabil kompensasjon av sykdommen. Den optimale diett er 2 ganger daglig. (morgen og kveld) mens du spiser. Maksimal dose på 5 tab. / Dag.

Glucovance (Frankrike, MERCK SANTE) - glibenklamid 2,5 + metformin 500 mg. Startdosen er 1 tab. / Dag (2,5 mg / 500 mg eller 5 mg / 500 mg). Det anbefales å øke dosen med ikke mer enn 5 mg glibenklamid / 500 mg metformin per dag hver 2. eller flere uker til målglykemi er nådd. Maksimal daglig dose er 4 tabletter av legemidlet Glucovans 5 mg / 500 mg eller 6 tabletter av legemidlet Glucovans 2,5 mg / 500 mg. Doseringsregime for doser på 2,5 mg / 500 mg og 5 mg / 500 mg:

- 1 time / dag, om morgenen under frokosten - med utnevnelse av 1 tablett per dag;

- 2 ganger / dag, morgen og kveld - med utnevnelse av 2 eller 4 tabletter per dag.

Doseringsregime for dosering 2,5 mg / 500 mg:

- 3 ganger om dagen, om morgenen, om ettermiddagen og om kvelden - med utnevnelse av 3, 5 eller 6 tabletter per dag.

Doseringsregime for dosering 5 mg / 500 mg:

- 3 ganger / dag., Om morgenen, om ettermiddagen og om kvelden - med utnevnelse av 3 tabletter per dag.

Tabletter skal tas med måltider. Hvert legemiddelinntak bør ledsages av et måltid med tilstrekkelig høyt karbohydratinnhold for å forhindre hypoglykemi. Substitusjon av tidligere kombinasjonsbehandling med metformin og glibenklamid: initialdosen bør ikke overskride den daglige dosen av glibenklamid (eller den tilsvarende dosen av et annet sulfonylureendrogen) og metformin, som ble tatt tidligere. I alderdommen bestemmes dosen av tilstanden til nyrene, som regelmessig vurderes under behandlingen. Startdosen for dem bør ikke overstige 1 tablett av legemidlet Glucovans 2,5 mg / 500 mg

Glukonorm (Russland, Pharmstandard-Tomskhimpharm) - glibenklamid 2,5 mg + metformin 400 mg. Vanligvis er startdosen 1 tablett Gluconorm 2,5 mg / 400 mg per dag. Hver 1-2 uke etter behandlingsstart korrigeres dosen av legemidlet avhengig av nivået av blodsukker. Når du erstatter den forrige kombinationsbehandlingen med metformin og glibeklamida, er 1 til 2 tabletter gluconorm foreskrevet, avhengig av forrige dose av hver komponent. Maksimal daglig dose er 5 tabletter Gluconorm.

Glimecomb (Glimecomb) (Russland, JSC Akrikhin) - gliclazid 40 mg + metformin 500 mg. Legemidlet tas oralt under eller umiddelbart etter et måltid, vanligvis 2 ganger om dagen (morgen og kveld). Startdosen er vanligvis 1-3 tabletter / dag. med gradvis utvelgelse av dosen for å oppnå en stabil kompensasjon av sykdommen. Maksimal daglig dose - 5 tabletter

Amaryl M (Amaryl M) (Korea, Hendok Pharmaceuticals) - Metformin 500 mg + 2 mg glimepirid (skjema Metformin 250 mg registrert i Russland + 1 mg glimepirid, men ikke ennå levert). Det anbefales å starte med den laveste effektive dosen og, avhengig av nivået av glukose i blodet, øker dosen. Samtidig bør passende blodsukkernivåovervåkning utføres. Legemidlet skal administreres 1 eller 2 ganger daglig, før eller under måltidet. Ved overgang fra kombinert behandling med separate tabletter av glimepirid og metformin, bør dosen Amaryl M ikke overskride dosene glimepirid og metformin som pasienten mottok på den tiden.

Galvus Met (Novartis, Sveits) - 50/500 mg, 50/850 mg og 50/1000 mg tabletter som inneholder vildagliptin 50 mg + metformin 500, 850 eller 1000 mg. Når du bruker Galvus Met, ikke overstige den anbefalte maksimale daglige dosen av vildagliptin (100 mg). For å redusere alvorlighetsgraden av bivirkninger fra fordøyelsessystemet, karakteriserer metformin, Galvus Met under måltider.

Den første dosen av Galvus Met med behandling med vildagliptin alene er ineffektiv: behandlingen med Galvus Met kan startes med en tablett i en dose på 50 mg / 500 mg 2 ganger daglig, og etter evaluering av terapeutisk effekt kan dosen gradvis økes.

Initial dose Galvus Met med behandlingssvikt med metformin alene: Avhengig av dosen av metformin som allerede er tatt, kan behandling med Galvus Met startes med en tablettdose på 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg eller 50 mg / 1000 mg 2 ganger daglig

Den første dosen av Galvus Met i tidligere administrert kombinationsbehandling med vildagliptin og metformin som separate tabletter: Avhengig av dosene som allerede er tatt med vildagliptin eller metformin, bør behandling med Galvus Met starte med en pille så nær som mulig for den eksisterende behandlingen 50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg eller 50 mg / 1000 mg og titreres for virkning.

Galvus Met bør ikke brukes til nyresvikt eller for nedsatt nyrefunksjon. Når du bruker legemidlet hos pasienter over 65 år, er det nødvendig å regelmessig overvåke nyrefunksjonen.

Janumet (MSUM, USA) - 50/500 mg, 50/850 mg og 50/1000 mg tabletter av Sitagliptin + Metformin tabletter. Det anbefales å utnevne to ganger daglig med måltider, som starter med minimumsdosen og gradvis øke (titrering) til effektiv, for å minimere de gastrointestinale bivirkningene av metformin.

Om nødvendig er en gradvis økning i dosen til 120 mg / dag mulig. En ytterligere økning i dose øker vanligvis ikke effekten. Hvis den daglige dosen av Glurenorm ikke overstiger 60 mg (2 tabletter), kan den administreres på 1 mottak under frokosten. Med utnevnelsen av legemidlet i en høyere dose, oppnås den beste effekten ved utnevnelsen av legemidlet 2-3 ganger daglig. I dette tilfellet bør den høyeste dosen tas til frokost. Selv om Glyurenorm er litt utskilt i urinen (5%) og vanligvis tolereres godt i tilfelle av nyresykdom, bør behandling av pasient med alvorlig nedsatt nyrefunksjon utføres under nøye medisinsk tilsyn.

Hva er DPP-4 hemmere?

Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) hemmere eller glyptiner tilhører en av de nye klassene av glukose-senkende legemidler for type 2 diabetes mellitus. Historien om deres opprinnelse kommer fra oppdagelsen av stoffer som normalt produseres i tarmene til en sunn person og regulerer glukosemetabolismen, blant annet gjennom produksjon av insulin og redusering av frigjøring av hormoner som øker blodglukosen. Dessuten lanseres denne prosessen bare hvis glukose kommer inn i kroppen. Disse stoffene kalles increchin. Imidlertid produseres inkretiner i utilstrekkelige mengder hos pasienter med diabetes mellitus type 2, og DPP-4 er et enzym som ødelegger svært raskt de inkretiner som mangler i kroppen. Inhibitorer (som betyr blokkere) av dette enzymet tillater ormene å jobbe i humant blod mye lenger og mer effektivt enn normalt.

Følgende legemidler fra denne gruppen er registrert i vårt land: sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, alogliptin, linagliptin, gozogliptin. Legemidler er foreskrevet hovedsakelig 1 gang om dagen, med unntak av vildagliptin (foreskrevet 2 ganger daglig, morgen og kveld). Glyptiner har lav risiko for hypoglykemi og er løst selv hos pasienter med alvorlig nyresvikt.

Informasjonen som presenteres i materialet er ikke en medisinsk konsultasjon og kan ikke erstatte et besøk til legen.

DPP-4-hemmere: en komparativ analyse av legemidler for behandling av type 2 diabetes

Ulike DPP-4-hemmere er forskjellige i deres metabolisme (saxagliptin og vildagliptin metaboliseres i leveren, og sitagliptin er ikke), i henhold til eliminasjonsmetoden og dosen

Den første dipagidylpeptidase 4 (DPP-4) inhibitor sitagliptin ble godkjent i 2006 som et stoff for behandling av diabetes sammen med livsstilsendringer. Det kombinerte produktet sitagliptin og glukofagus ble godkjent av FDA i 2007. Den andre DPP-4-hemmeren, saxagliptin, er godkjent i USA både som monoterapi og i kombinasjon med metformin, sulfonylurea eller tiazolidindion. Bruk av DPP-4-hemmere vildagliptin ble godkjent i Europa og Latin-Amerika også i kombinasjon med metformin, sulfonylurea eller tiazolidindion. To andre DPP-4 hemmere er også tilgjengelige (linagliptin og alogliptin).

I denne vurderingen vil bare de første tre legemidlene (sitagliptin, saxagliptin og vildagliptin) bli vurdert. Handelsnavn på disse legemidlene: Sitagliptin - Januvia, Saksagliptin - Ongliza, Vildagliptin - Galvus.

Forskjellige DPP-4-hemmere er forskjellige i deres metabolisme (saksagliptin og vildagliptin- metaboliseres i leveren og sitagliptin ikke), ved fremgangsmåten til avl og dose. De er liknende, men deres effektivitet i å senke glukose (HbA 1c), sikkerhetsprofil og pasienttoleranse er utmerket.

Hvordan reduserer DPP-4-hemmere blodsukkernivået? Sammenligningsanalyse

Effekten av DPP-4 hemmere på blod HbA 1c nivåer som monoterapi eller i kombinasjon med andre orale hypoglykemiske midler har blitt testet i flere studier som varer 12-52 uker. Resultatene av disse viktige forsøkene ble gjennomgått av Davidson JA. Fremskritt i diabetes: GLP-1 reseptoragonister og DPP-4-hemmere. Clean Clin J Med 2009; 76 (Suppl. 5): S28 - S38pmid: 19952301) og vil bli oppsummert her.

sitagliptin behandling viste en gjennomsnittlig reduksjon i HbA1c nivå på 0,65% etter 12 ukers behandling, 0,84% etter 18 ukers behandling, 0,85% etter 24 ukers behandling, 1,0% etter 30 uker med behandling og 0,67 % etter 52 ukers behandling.

Behandling med saxagliptin viste en gjennomsnittlig reduksjon i HbA 1c 0,43-1,17%.

vildagliptinbehandling viste en gjennomsnittlig reduksjon i HbA1c nivå på 1,4% etter 24 uker som monoterapi i undergruppen av pasienter uten oral behandling og etter en kort tidsperiode fra diagnosen diabetes.

1. Meta-analysen, som inneholdt informasjon om behandling av type 2 diabetes mellitus med sitagliptin og vildagliptin i mer enn 12 uker, sammenlignet med placebo og andre orale antidiabetika (Amori RE, Lau J, Pittas AG.) systematisk gjennomgang og meta-analyse. JAMA 2007; 298: 194-206pmid: 17622601) viste en reduksjon i HbA 1c på 0,74%. Resultatene av de sukkerreduserende egenskapene til DPP-4-hemmere var bare litt mindre effektive enn sulfonylureaer og like effektive som metformin og tiazolidinedioner i å redusere blodglukosenivåer.
2. I studier med kombinasjonsterapi med DPP-4-hemmere og metformin i en tablett, var resultatene enda bedre på grunn av to mulige årsaker. For det første har metformin en effekt på å øke reguleringen av glukagonlignende peptid 1 (GLP-1) og derfor Legemidlet forsterker inkretin-effekten av DPP-4-hemmere. Den andre mulige forklaringen til de forbedrede resultatene ved bruk av det kombinerte legemidlet er å forbedre pasientens overholdelse av behandlingsregimet (ved bruk av ett oralt legemiddel i stedet for to).
3. Til nå er det ingen publikasjoner om langsiktig kombinationsbehandling med disse legemidlene og insulininjeksjonene.

DPP-4-hemmere og pasientens kroppsvekt

Studier av effekten av DPP-4-hemmere på pasientens kroppsvekt viste forskjellige resultater. Det antas at stoffene i denne gruppen har en nøytral effekt på kroppsvekt. Studier av behandling med sitagliptin viste variabilitet mellom 1,5 kg vekttap i 52 ukers behandling og opptil 1,8 kg vektøkning i løpet av 24 ukers behandling. Studier av vildagliptinbehandling viste variabilitet mellom 1,8 kg vekttap og 1,3 kg vektøkning i løpet av 24 ukers behandling. Lignende studier på saxagliptin viste variabilitet mellom 1,8 kg vekttap og 0,7 kg vektøkning i løpet av 24 ukers behandling. I en meta-analyse av 13 studier relatert til behandlingen av alle tre DPP-4-hemmere var effekten av denne gruppen medikamenter i forhold til kroppsvekt nøytral.

Sikkerhet ved bruk av DPP-4 hemmere

Bivirkninger med sitagliptin

I kontrollerte kliniske studier av monoterapi og kombinasjonsterapi med sitagliptin var den totale forekomsten av bivirkninger hos pasienter behandlet med sitagliptin likt det som var i placebogruppen. Oppsigelse av behandlingen på grunn av bivirkninger var også lik placebo. De hyppigst rapporterte bivirkningene var nasofaryngitt, øvre luftveisinfeksjoner og hodepine.

Under oppfølging etter markedsføring ble akutt pankreatitt diagnostisert hos 88 pasienter som tok Sitagliptin eller Metformin + Sitagliptin fra oktober 2006 til februar 2009. I 19 av 88 personer (21%) ble det observert tilfeller av pankreatitt i 30 dager fra behandlingstid med sitagliptin eller metformin + sitagliptin. Hospitalisering krevde 58 (66%) pasienter. Etter seponering av sitagliptin ble 47 av 88 tilfeller (53%) av pankreatitt herdet. Årsakssammenheng mellom sitagliptin og pankreatitt er ikke fastslått. Diabetes i seg selv er en risikofaktor for pankreatitt. Andre risikofaktorer som hyperkolesterolemi, hypertriglyseridemi og fedme var tilstede i 51% av tilfellene.

Alvorlige allergiske reaksjoner, inkludert anafylaktoide reaksjoner, angioødem og dermatologiske reaksjoner (f.eks. Stevens-Johnsons syndrom) er rapportert ved observasjoner etter markedsføring. Disse reaksjonene skjedde som regel 3 måneder etter starten av behandling med sitagliptin, og noen ble registrert allerede etter første dose.

Bivirkninger med sitagliptin

Blant deltakerne i kliniske studier som tok 2,5 eller 5 mg saksagliptin daglig, ett stoff eller i kombinasjon med metformin, tiazolidindion eller glibenklamid, opplevde 1,5% overfølsomhet, urtikaria og hevelse i ansiktet (angioødem), sammenlignet med 0, 4% i placebogruppen. Saxagliptin kan forårsake lymfopeni. Sammenlignet med de som fikk placebo, var gjennomsnittlig reduksjon i absolutt antall lymfocytter 100 celler / μl blant de som tok 5 mg saxagliptin daglig. Antall lymfocytter ≤750 celler / μl ble observert hos 0,5% av pasientene som fikk 2,4 mg saxagliptin; hos 1,5% av pasientene som fikk 5 mg saxagliptin og hos 0,4% av pasientene som fikk placebo.

Bivirkninger av vildagliptinbehandling

De viktigste bivirkningene hos mennesker som bruker vildagliptin: hypoglykemi, hoste og perifert ødem. I en generalisert analyse av over 8000 pasienter var leverenzymer (aspartataminotransferase og alaninaminotransferase) mer enn tre ganger den øvre grenseverdien hos pasienter som fikk 100 mg vildagliptin en gang daglig (0,86%) sammenlignet med pasienter som tok 50 mg vildagliptin 1 gang per dag (0,21%) eller 50 mg vildagliptin 2 ganger daglig (0,34%). Hyppigheten av placebo i denne analysen var 0,4%.

Kardiovaskulære effekter inkluderer hypertensjon (1,1-5,7%) og perifert ødem (3,8-5,9%). Hodepine og svimmelhet ble også registrert (1,9-12,9%). Nasofaryngitt og øvre luftveisinfeksjoner ble rapportert, likt sitagliptin.

I en meta-analyse av kliniske studier vedrørende behandling med sitagliptin og vildagliptin var det ingen økning i forekomsten av hypoglykemi sammenlignet med kontrollgruppen. En økt forekomst av hypoglykemi ble observert i sulfonylurea behandlingsgruppen. For forekomst av andre alvorlige bivirkninger viste disse studiene ikke en økt forekomst i behandlingsgruppen med en DPP-4-hemmere sammenlignet med kontrollgruppen. I gruppen pasienter som ble behandlet med GLP 1-analoger, var det en svakt økt forekomst av hypoglykemi sammenlignet med kontrollgruppen. En økt risiko for å utvikle kardiovaskulære komplikasjoner ble ikke funnet i noen av de tre legemidlene av DPP-4-hemmere.

DPP-4 hemmere og hjerte

I de senere år har flere studier blitt publisert om den beskyttende effekten av incretiner på hjertet (hovedsakelig GLP-1-analoger), samt på de fordelaktige effektene av DPP-4-hemmere. I studier utført på mus som ikke har DPP-4 reseptorer som tok sitagliptin, diagnostiserte forskerne akutt myokardinfarkt. I disse musene har oppregulering av kardioprotektive gener og deres proteinprodukter blitt vist. I en annen studie hos mus har det vist seg at behandling med sitagliptin kan redusere infarktområdet; Den beskyttende effekten av sitagliptin var proteinkinaseavhengig.

Hos diabetikere som også lider av hjertesykdom, har det vist seg at behandling med sitagliptin forbedret hjertefunksjonen og koronararterieperfusjonen. Frederich et al. Publisert en retrospektiv studie om effekten av behandling med saxagliptin på kardiovaskulær morbiditet og dødelighet. I denne studien ble det ikke observert noen økt risiko for kardiovaskulær morbiditet og dødelighet.

Med hensyn til risikofaktorer for hjertesykdom kan DPP-4-hemmere bidra til en reduksjon av blodtrykket. Mistry et al. Vist at sitagliptin ga en liten, men statistisk signifikant reduksjon på 2-3 mm Hg. systolisk og 1,6-1,8 mm Hg diastolisk blodtrykk er akutt (1 dag) og i steady state (dag 5) hos ikke-diabetiske pasienter med mild til moderat hypertensjon.

DPP-4-hemmere har også vist seg å påvirke postprandiale lipidnivåer. Matikainen et al. Viste at behandling med vildagliptin i 4 uker forbedrer postprandial plasma triglyserider og apolipoprotein B-48-holdig triglyseridrik lipoproteinmetabolisme av partikler etter inntak av høyverdig mat til pasienter med type 2 diabetes.

Boschmann et al. Antydet at DPP-4-hemming forbedrer postprandial lipid mobilisering og oksydasjon under aktivering av det sympatiske system, og ikke på grunn av en direkte effekt på den metabolske status. Andre forskere evaluerte postprandial lipidsyntese og sekresjon hos dyr. De fant at DPP-4-hemming, eller øke den farmakologiske GLP-1-reseptoren (GLP-1R) signalering, reduserer intestinal sekresjon av triglycerider, kolesterol og apolipoprotein B-48. I tillegg er den endogene signalering av GLP-1R avgjørende for styring av intestinal lipoproteinbiosyntese og sekresjon.

Disse studiene og andre lignende pågående studier gi leger håper at DPP-4-hemmere er en gruppe legemidler vil ha en gunstig innvirkning ikke bare på blodsukkeret, men også på arbeidet til hjertet og koronararteriene.

Sammenligning av GLP-1-analoger og DPP-4-hemmere

I en studie som sammenlignet kortsiktig 2 ukers behandling med exenatid versus sitagliptin, var resultatene bedre etter exenatidbehandling. De ble målt ved flere parametere: en reduksjon i postprandial glukose, en økning i insulinnivå, en reduksjon av glukagonnivået og en reduksjon av kaloriinntaket. Pratley et al. Publisert den første langsiktige prospektive studien: En sammenligning av behandling med liraglutid versus sitagliptin hos pasienter med type 2-diabetes som brukte 1500 mg / dag metformin, som måler HbA nivå 1c (7,5-10%). Resultatene av denne studien viste en 1,5% reduksjon i HbA da pasienter fikk daglig 1,8 mg liraglutid, 1,23% med daglig behandling av 1,2 mg liraglutid, 0,9% med daglig behandling av 100 mg sitagliptin. 3,38 kg vektreduksjon ble observert hos pasienter som fikk 1,8 mg liraglutid, 2,86 kg vektreduksjon ble observert hos pasienter som fikk 1,2 mg liraglutid, en nedgang på 0,96 kg vekt ble observert hos pasienter som fikk 100 mg sitagliptin. I tillegg var det en nedgang i midjeomkretsen, men ikke en signifikant reduksjon i forholdet mellom midje og hofter hos pasienter behandlet med liraglutid. Tre behandlingsgrupper viste en reduksjon i systolisk og diastolisk blodtrykk, men bare i Liraglutide-behandlingsgruppen var det en økning i hjertefrekvensen. I gruppen behandlet observerte liraglutid.Atorvastatin økt forekomst av mindre bivirkninger, slik som kvalme og oppkast (21-27%) sammenlignet med kontrollgruppen av sitagliptin (5%). Reduksjonen i hypoglykemi var tilsvarende (5%) i alle behandlingsgruppene.

Behandling av diabetikere med rusmidler fra incretinfamilien er en av de viktigste og sentrale terapeutiske midler tilgjengelige for klinikken i dag. Denne behandlingen er like effektiv som med andre kjente orale antidiabetika, og sikrere enn sulfonylureaer (sammenlignet med forekomsten av hypoglykemiske hendelser). DPP-4-hemmere kan brukes som monoterapi samt kombinasjonsbehandling med metformin. Når vurderer som behandling for å velge mellom de GLP-1-analoger og DPP-4-inhibitorer, bør legen vurdere alternativer som for eksempel pasientens alder, tid fra første diagnose av diabetes, kroppsvekt, overholdes, og tilgjengeligheten av midler.

Det anbefales å bruke DPP-4 hemmere hos eldre på grunn av deres begrensede effekt på å senke blodsukkeret og en nøytral effekt på kaloriinntaket og dermed mindre negativ effekt på muskler og total protein kroppsvekt. Hos unge pasienter diagnostisert med type 2 diabetes mellitus, abdominal fedme og metabolske forstyrrelser, bør muligheten for behandling av GLP-1-analoger vurderes, noe som har en gunstig effekt på vekttap og forbedring av metabolsk profil. I tillegg er DPP-4-hemmere (i lave doser) trygge for behandling av pasienter med moderat til alvorlig nyreinsuffisiens, mens GLP-1-analoger er kontraindisert for disse pasientene.

Ongliza ™ (saxagliptin) - dipeptidylpeptidase-4 inhibitor: "inkretin effekt" og klinisk bruk

I løpet av det siste tiåret, har oppnådd betydelige fremskritt i studiet av patogenesen til diabetes mellitus (DM), viste mange små pato-fysiologiske mekanismer som ligger bak utvikling av denne sykdommen. I dag er det generelt akseptert at type 2 diabetes skyldes dels en nedgang i sensitiviteten til perifert vevsinsulin (insulinresistens) og på den annen side av en reduksjon i insulinutspresjon. Følgelig er de fleste av de eksisterende orale antidiabetika ha en effekt på en av disse patogene linker: enten som insulinosensitayzery, øke vev følsomhet for endogen insulin, eller som derivater av sulfonyl, stimulere insulinsekresjon av pankreas B-celler. Noen stoffer har en annen virkningsmekanisme - redusere absorpsjonen av glukose i tynntarmen.

På grunn av det faktum at i det moderne samfunnet, er antallet mennesker som lider av type 2 diabetes, dessverre stadig økende, problemet med å øke effektiviteten av å behandle denne sykdommen og dens komplikasjoner blir stadig viktigere. Av stor interesse er utviklingen av antidiabetika basert på helt nye handlingsprinsipper. Det viktigste kravet til slike legemidler sammen med høy terapeutisk effekt er en forbedret sikkerhetsprofil, samt muligheten til å utøve en gunstig effekt på de sammenhengende faktorene som bidrar til videre utvikling av diabetes mellitus og utvikling av komplikasjoner.

Det dreier seg om slike medier en ny klasse av orale antidiabetika - såkalte inhibitorer av dipeptidylpeptidase type 4 (DPP-4), etablering av hvilken komme mye nærmere forskere og klinikere til muligheten for å gjenopprette funksjon av svekket holme. Virkemekanismen for disse legemidlene er knyttet til inhiberingen av enzymet DPP-4, som bryter ned inkretinene - naturlige faktorer som bidrar til insulinsekresjon som følge av inntak av mat og regulerer nivået av glykemi både i tom mage og postprandialt. De betingelser som opptrer i diabetes type 2 å redusere dannelsen av insulin i kombinasjon med den motstand fra perifere vev til virkningen av forlengelse av aktiviteten til Inkretinene via DPP-4-inhibitorer gir insulin utelukkende som reaksjon på matinntak c mens man undertrykker atskillelse "kontrinsulinovyh" hormon - glukagon. Denne effekten av DPP-4-hemmere kan bidra til å korrigere insulinsekretjonsforstyrrelsen som er karakteristisk for type 2-diabetes som følge av inntak av mat, dvs. Lag mer fysiologisk profil av insulinutspresjon hos pasienter. Inhibitorer av DPP-4, som brukes som en monoterapi eller i kombinasjon med andre antidiabetiske midler bidra til forbedring av karbohydratmetabolismen egenskaper, men dette skjer uten å øke pasientens kroppsvekt (som i kombinasjon med sulfonylureaer eller glitazoner) og uten å øke risikoen for hypoglykemi (som i kombinasjoner med sulfonylurinstoffer).

1. Hva er incretiner og "inkretin effekt"?

Inkretiner er peptider som stimulerer glukoseavhengig insulinutspresjon og har nylig tiltrukket stor interesse på grunn av deres antidiabetiske virkning. I tillegg til å stimulere insulinsekresjonen, forbedrer de alle stadier av insulinbiosyntese og er knyttet til forbedring av b-cellers funksjon. Prækliniske studier har vist at de beskytter b-cellen, øker differensiering og proliferasjon og reduserer apoptose; I dyremodeller er det etablert en sammenheng med en økning i b-cellemasse [18].

De mest aktive av inkretiner er glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) og glukoseavhengig insulinotrop polypeptid (HIP). GLP-1 er et hormon som, i tillegg til stimulering av insulinsekresjon, reduserer glukagon-sekresjon, og hemmer dermed endogen glukoseformasjon, reduserer svingninger i postprandiale blodsukkernivåer. I tillegg reduserer under påvirkning av GLP-1 appetitt, noe som fører til mindre matinntak og vekttap. akselerasjon av chymen langs mage-tarmkanalen, kan en positiv effekt på kardiovaskulærsystemet også observeres [1, 31]. Mens effekten på b-celle er felles for begge Inkretinene, betyr GIP ikke hemmer glukagon sekresjon og har ingen effekt på gastrisk tømming og matinntak [18]. Imidlertid kan ISU spille en rolle i reguleringen av lipidmetabolismen [8].

Studien av inkretiner begynte i forrige århundre. I 1902 beskrev Baylis og Starling en faktor som er produsert i tynntarmen og stimulerer utskillelsen av bukspyttkjertelen; Begrepet "incretin" oppsto først i 1932. ISU - den første menneskelige incretin - ble isolert i 1973; i 1987 åpnet den menneskelige GLP-1.

I 1964 ble "inkretin-effekten" først beskrevet i et forsøk da responsen fra insulinsekresjon var mer uttalt når det ble administrert glukose peroralt enn ved intravenøs administrering [15, 35]. "Incretin-effekten" fører til økt glukoseavhengig insulinutskillelse ved brystceller i bukspyttkjertelen. Ifølge M. Nauck et al., Ca. 60% av insulin utskilt som svar på et måltid er en konsekvens av denne effekten [30, 32]. I 1986 ble det observert en reduksjon i effekten av inkretin i type 2 DM [31].

GLP-1 eksisterer som to biologisk aktive peptidformer avledet fra forløperpeptid-proglukagon (preproglukagon). En isoform som omfatter 30 aminosyrerester, GLP-1 (7-36) -amid, utgjør ca. 80% av GLP-1 som er funnet i blodet [7, 12], og er den viktigste aktive peptidformen av dette inkretinet.

I 1995 ble det vist at under fysiologiske forhold spaltes sirkulerende GLP-1 og HIP av enzymet DPP-4. Dette enzymet fjerner to aminosyrerester fra den N-terminale enden av intakt biologisk aktive former for inkretiner, noe som fører til dannelsen av forkortede hormonfragmenter, nesten helt uten hormonaktivitet. Disse dataene dannet grunnlaget for ideen om at etablering av DPP-4 inhibitorer for enzymet kan være et effektivt middel for fysiologiske glykemiske kontrollen ved å opprettholde effekten av glukagon-lignende peptider.

Familie DPP-4 - denne underfamilie polyol oligopeptidases innbefattende enzymet 4: DPP-4, fibro-blast aktiveringsprotein, DPP-8 og DPP-9 og to protein uten enzymatisk aktivitet: DPP-4-lignende protein DPP-6 og-10. DPP-4 er det mest distribuerte enzymet i denne gruppen, presentert både som en peptidase bundet på cellens overflatemembran og i løselig form som sirkulerer i blodplasma. Hos mennesker er DPP-4 uttrykt i epitelceller, endotelkapillarier og i lymfocytter. Dette omfatter ekspresjon i mage-tarmkanalen, galleganger, bukspyttkjertel eksokrine celler, nyrer, thymus, lymfeknuter kanaler, blære, parotid og melkekjertler, lever, milt, lunge, hjerne. DPP-4 består av 766 aminosyrerester og av to domener: det N-terminale b-propellerdomenet og det C-terminale a- / b-hydrolasedomene. DPP-4 er katalytisk aktiv som dimer, og tilgang til det aktive senteret oppnås ved å åpne et gap mellom b-propeller og hydrolasedomene. Substrates DPP-4 er forskjellige neuropeptider, hormoner og kjemokiner. GLP-1 og HIP-endogene fysiologiske substrater DPP-4, hvis konsentrasjon i omløp in vivo er direkte relatert til aktiviteten til DPP-4 [26].

De fysiologiske virkningene av inkretiner er oppnådd ved binding til bestemte reseptorer, som ligger i mange organer, inkludert bukspyttkjertelen og hjernen [11]. I blodet varierer halveringstiden til GLP-1 fra 60 til 90 sekunder på grunn av den raske ødeleggelsen av enzymet DPP-4 med dannelsen av metabolitter som kan virke som antagonister av GLP-1-reseptorene [28].

Incretiner slippes ut i blodbanen fra tarmceller hele dagen, deres nivåer øker som følge av inntak av mat. HIP blir utskilt av intestinale K-celler og GLP-1 - ved L-celler, og etter inntak av HIP sirkulerer i blodet i konsentrasjoner 10 ganger høyere enn GLP-1-konsentrasjonen. Begge incretinene har lignende insulinotrope effekter ved glukosekonsentrasjoner opp til 108 mg / dL (6,0 mmol / l), men med et glukose nivå over 140 mg / dL (7,8 mmol / L) har HIP liten effekt på insulinutskillelsen [22]. I motsetning til GLP-1, undertrykker GUI ikke sekresjonen av glukagon. Siden graden av innflytelse av GLP-1 på insulinsekresjon avhenger av plasmaglukosekonsentrasjonen, når glykemienivå nærmer seg normale verdier, reduseres stimuleringen av insulin-sekresjon GLP-1.

Insulinotrop virkning av GPP-1

Det funksjonelle forholdet i hormonreguleringen "tarmen - bukspyttkjertelen" kalles den entero-økulære akse. Omfattende eksperimentelle studier av den entero-økse-aksen har blitt utført under normale forhold og i slike patofysiologiske forhold som fedme og type 2 diabetes, der det har vist seg at inkretiner forårsaker en økning i insulinsekresjon både ved normale glukose nivåer og særlig ved hyperglykemi.

De insulinotrope virkningene av GLP-1 ble studert i detalj i dyreforsøk. På mus med nedsatt glukosetoleranse øker GLP-1 dermed b-cellers evne til å reagere på hyperglykemi [16]. På samme måte, når GLP-1 behandles i isolerte b-celler i rotte pankreas, blir celler følsomme for glukose og reagerer på insulinutspresjon [23]. Infusjon av GLP-1-antagonister til babianer og gnagere resulterte i en økning i plasmaglukosekonsentrasjonen på tom mage og en reduksjon i insulinkonsentrasjon etter oral administrering av glukose [4]. Den siste observasjonen antyder at resultatet av et brudd på virkningen av GLP-1 er en reduksjon i insulinutskillelsen og en økning i glykemi. Videre stimulerer GLP-1, i tillegg til den stimulerende effekten på insulinutspresjon, også insulinbiosyntese av invitro-øyelinjer [4, 13].

Regulering av fastende og glukose nivå etter et måltid

Glykemi bestemmes av inntakshastigheten og graden av eliminering av glukose fra blodet. I utgangspunktet opprettholdes den faste glukosekonsentrasjon innenfor det normale området (70-100 mg / dl, 3,8-5,6 mmol / l) ved å opprettholde en balanse mellom glukoseproduksjonen i leveren og graden av glukoseopptak ved perifert vev.

Som respons på en reduksjon i plasmaglukosekonsentrasjonen, som oppstår under fasting, syntetiseres glukagon ved pankreas-a-celler. Dette bidrar til å øke glukosestrømmen i blodet (glukose er dannet i leveren ved glukoneogenese og glykogenolyse), som opprettholder konsentrasjonen av glukose i blodplasmaet innenfor et smalt fysiologisk område.

GLP-1-sekresjon begynner etter et måltid som respons på nevrohumorale signaler og nærvær av mat i tarmen. Spise øker konsentrasjonen av glukose i blodet, som sammen med sekresjonen av GLP-1 og HIP stimulerer b-celler, som er ansvarlige for samtidig utsetting av to peptidhormoner som regulerer glukose, insulin og amylin. GLP-1 forårsaker glukose-avhengig insulinutskillelse. Insulin regulerer postprandial glukose nivåer ved å stimulere glukoseopptaket av insulinfølsomme vev (lever, muskel, fettvev) og sikrer dermed eliminering av glukose. I tillegg undertrykker insulinsekresjon glukagonsekresjon, noe som fører til en reduksjon i insulin / glukagonforholdet og nedsatt glukoseproduksjon i leveren.

GLP-1 bidrar dermed til å opprettholde glukose homeostase og fungerer som en regulator for matinntak og opprettholder b-celler i en sunn tilstand. Den insulinotrope effekten av GLP-1 svekkes når nivået av glukose minker og nærmer seg sine normale verdier, og dermed reduserer sannsynligheten for hypoglykemi [17].

Undertrykking av glukagon utskillelse

GLP-1 undertrykker glukagonsekresjon av bukspyttkjertel a-celler, avhengig av nivået av glukose. Denne effekten av GLP, ved å undertrykke glukagonutspresjon, fører til en reduksjon av glukoseproduksjonen i leveren. Etter inntak øker sekresjonen av GLP-1 insulinutspresjon og undertrykker glukagonsekresjon i bukspyttkjertelen, og derved effektivt forsterker undertrykkelsen av glukagon-sekresjon med insulin. Generelt regulerer kombinasjonen av virkningene av GLP-1, sammen med næringsstimulert insulinutspresjon, postprandialt plasmaglukosnivå. Den faste plasmaglukosekonsentrasjonen bestemmes av balansen mellom glukoseinntak, indusert av glukagon, og eliminering, stimulert av insulin. Forholdet mellom glukagon og insulinsekretjon gir et betydelig bidrag til å opprettholde glukose homeostase i kroppen.

Regulering av mage tømming

En av de viktige funksjonene i GLP-1 er effekten på graden av gastrisk tømming, som igjen påvirker svingninger i nivået av postprandial glukose [41]. Det antas at reguleringen av gastrisk tømming under handlingen av GLP-1 utføres ved å binde GLP-1 til GLP-1-reseptorer i hjernen, hvilket fører til parasympatisk stimulering av grenene til vagusnerven (n.vagus) og regulering av mage tømmingsprosessen.

I tillegg reduserer GLP-1 mengden saltsyre i magen og sikrer dermed tilstrekkelig mengde som følge av inntak av faste matkomponenter. GLP-1 bidrar dermed til reguleringen av fordøyelsen av innholdet i magen og reduserer volumet av mages indre lumen [39]. Det overordnede resultatet av dette er å begrense postprandiale glukosefluktuasjoner ved å kontrollere hastigheten der næringsstoffer går inn i tynntarmen.

Redusert matinntak og kroppsvekt

GLP-1 spiller en viss rolle i den sentrale reguleringen av matinntaket.

Ved bruk av ulike dyremodeller ble det vist at GLP-1-reseptorer som finnes i ulike deler av sentralnervesystemet, inkludert hypotalamus og område postrema, er involvert i kontrollen av matinntaket.

Det er viktig å understreke at for hypotalamuskjernene og området postrema er det ingen blod-hjernebarriere som gjør at GLP-1 kan nå disse områdene fra sirkulasjonsbunnen. Studier har vist at innføringen av GLP-1 direkte inn i ventriklene i hjernen til gnagere fører til en doseavhengig reduksjon i matinntaket. Intraventrikulær administrering av GLP-1-antagonister øker tvert imot matinntaket, noe som fører til økt kroppsvekt [40].

Spredning og neogenese av brystceller i bukspyttkjertelen

Et interessant faktum er at GLP-1 deltar i å opprettholde pankreas-b-celler i en sunn tilstand. Således førte administrering av GLP-1 til raske rotter og mus, så vel som til gamle glukosetolerante rotter, til økt proliferasjon og en økning i antall b-celler i bukspyttkjertelen [33]. I dyremodeller, både in vivo og in vitro, har det blitt vist at i tillegg til stimulering av b-celleproliferasjon hos dyr, fremmer GLP-1 dannelsen av funksjonelt aktive b-celler fra utifferentierte pankreas stamceller [19].

Virkemekanismen for HIP på brystceller i bukspyttkjertelen har blitt studert i ulike modeller (i isolerte b-celler, i perfusert pankreas, hos intakte laboratoriedyr). Ytterligere studier utføres ved bruk av klonede reseptorer for å identifisere det aktive stedet for HIP-molekylet og mekanismene for cellulær aktivering under normale og patologiske forhold. Dermed er det identifisert en annen mekanisme som HIP kan delta i reguleringen av differensiering og mitogenese av ølceller. Sammen med det velkjente faktumet om brudd på insulinsekresjon i fedme og type 2 diabetes, ble det også påvist en reduksjon i ekspresjonen av HIP-reseptorer i brekninger i bukspyttkjertelen og en tilsvarende undertrykkelse av incretinsignalet. Dette faktum forklarer nedgangen i følsomhet for incretin i type 2 diabetes [32].

Dermed angir de tilgjengelige dataene på hovedegenskapene til hormoninkretinerne GLP-1 og HIP den viktige rollen som disse hormonene utskilles av tarmceller som følge av inntak av mat. Deres påvirkning utføres delvis ved å påvirke forholdet mellom to nøkkelhormoner produsert av bukspyttkjertelceller, insulin og glukagon, samt ved å regulere matinntak, fremme chyme, proliferere og differensierende b-celler. Disse kumulative effektene, med sikte på å opprettholde en balanse mellom prosessene for dannelse og forbruk av glukose av cellene, spiller en avgjørende rolle i reguleringen av glukosehomeostase i kroppen.

2. Legemidler som forbedrer virkningen av inkretin, og deres bruk i type 2 diabetes mellitus

Virkningsmekanismer for DPP-4-hemmere

I type 2 diabetes er forstyrrelsen av inkretin forstyrret, men eksogent administrert. GLP-1 kan normalisere konsentrasjoner både på tom mage og etter å ha spist [1-3, 32]. Det ble vist at GLP-1, med langsiktig subkutan administrering til pasienter med type 2-diabetes (i 6 uker), forbedret b-cellefunksjon, redusert glukose og glykosylert hemoglobin (HbA1c), økt sensitivitet for perifer insulin I tillegg ble det registrert en nedgang i kroppsvekt [41].

Imidlertid er sirkulasjonsperioden for endogen eller eksogen GLP-1 i blodet, som allerede nevnt, ekstremt kort på grunn av rask inaktivering av inkretinerne under virkningen av enzymet dipeptidylpeptidase-4, som er ansvarlig for den første raske sammenbrudd av GLP-1 og ISU [1, 3].

For å sikre den praktiske bruken av innfødt GLP-1 som en ny agent i behandlingen av type 2 diabetes, anbefales det å forhindre rask nedbrytning av GLP-1 ved bruk av DPP-4-hemmere. Virkeligheten av denne tilnærmingen ble bevist under prekliniske studier av DPP-4-hemmere ved bruk av modeller av insulinresistens, type 2 diabetes, nedsatt glukosetoleranse hos dyr, der det ble vist at en økning i konsentrasjonen av intaktinhormonet inkretin er ledsaget av en forbedring i glukosetoleranse [3] ( Fig. 1).

Bruk av DPP-4-hemmere, mot bakgrunnen som har oppnådd en økning i innholdet i GLP-1, er en virkelig fysiologisk måte å gjenopprette nedsatt glukose-avhengig insulinutskillelse på og korrigere forhøyede glukagonnivåer. Nøkkelforstyrrelser som er karakteristiske for diabetes mellitus.

I tillegg utøver DPP-4-hemmere antitumoraktivitet i forsøket, som virker ved å stimulere produksjonen av cytokiner og kjemokiner på transkripsjonsnivå. Samtidig utvikler en adaptiv og genetisk forhåndsbestemt variant av immunresponsen i neoplasmer og lymfeknuter i det regionale utløpssystemet, som forårsaker en kraftig antineoplastisk effekt på en rekke svulstmodeller hos mus [8, 11].

Incretinmimetikk

Ifølge virkningsmekanismen har DPP-4-hemmere mye til felles med en annen ny klasse av antidiabetika - de såkalte incretinmimetika. Disse stoffene etterligner også naturlige fysiologiske mekanismer for å sikre tilstrekkelig glykemisk kontroll. Det første stoffet i denne gruppen var stoffbettet (Byetta). Den aktive ingrediensen i dette legemidlet er exenatid (syntetisk exendin-4). Byetta ble godkjent av US Food and Drug Administration (FDA) i april 2005.

Exenatide er en syntetisk analog av protein som finnes i spytten av den gigantiske øggen Gila Monster i det sørvestlige USA. Dette stoffet hjelper reptilet, som føles svært sjelden, men rikelig, for å unngå plutselige dråper i blodglukosekonsentrasjon og opprettholde et relativt stabilt nivå.

Som resultatene av flere kliniske studier viser, gir parenteral administrering av exenatid pålitelig glykemisk kontroll (reduksjon av glukose i blodet både i tom mage og etter måltid). Selv hos de pasienter med type 2-diabetes som har andre eksisterende orale antidiabetika, er det ikke nok effektiv, selv ved maksimale terapeutiske doser. I tillegg, mot bakgrunnen av bruken av legemidlet, er en annen gunstig terapeutisk effekt notert - doseavhengig vekttap [10, 20, 25, 36]. Det er også grunn til å tro at exenatid er en direkte stimulator for neogenese av b-celler i bukspyttkjertelen [18].

Syntetiske injeksjonsanaloger av GLP-1 utvikles og testes, som på grunn av noen forskjeller i deres struktur fra den native GLP-1, har en lengre halveringstid [10].

Ved oppretting av DPP-4-hemmere har blitt brukt på en annen måte: ved å virke på et enzym nedbrytende GLP-1, er disse stoffene øke de endogene nivåene av hormonet GLP-1, uten innføring av eksogene syntetiske Inkretinene. I tillegg, i motsetning til exenatid, som administreres parenteralt, opprettes DPP-4-hemmere i form av faste orale doseringsformer.

Ongliza (Saksagliptin) - et nytt stoff fra gruppen DPP-4-hemmere

For tiden har flere legemidler fra gruppen DPP-4-hemmere blitt godkjent for behandling av type 2 diabetes. Sitagliptin selskapet "Merck" ble godkjent av Office of US Food and Drug Administration i oktober 2006 og Det europeiske legemiddelkontoret i mars 2007, og vildagliptin selskapet "Novartis" har blitt godkjent av det europeiske legemiddelkontoret i juli 2007. Et betydelig antall andre selskaper, inkludert ROSH og NovoNordisk, utfører prekliniske og kliniske studier av potensielle DPP-4 hemmere. I 2009 kom stoffet Ongliz (saxagliptin) inn i markedet.

Ongliza (saksagliptin) (BMS-477118, (S) -3-gidroksiadamantilglitsin-L-cis-4,5-metanoprolinni-TRIL) - nitril DPP-4 inhibitor (figur 2) med den molekylære formelen C18H27N3O3 og en molekylvekt på 333,4. Det er en kraftig selektiv, reversibel konkurrerende DPP-4 inhibitor med en inhiberingskonstant på K = 0,6-1,3 nmol / l, noe som reflekterer en langsom bindingsevne. Ifølge farmakokinetiske studier tyder på at inhibering av DPP-4 Onglizoy (saksagliptin) - to-trinns prosess omfattende dannelse av en reversibel kovalent kompleks "enzym - inhibitor" og dissosiasjon av inhibitoren, noe som resulterer i et enzym langsomt svinger mellom aktiv og inaktiv form [8].

Ongliza (saxagliptin) absorberes lett etter oral administrering. Maksimal nivå i blodet av Onglise (saxagliptin) og dets hovedmetabolitt nås etter henholdsvis 2 og 4 timer. Samtidig med legemiddelinntaket har liten effekt på farmakokinetiske parametere for Onglyz (saxagliptin). Binding av Onglise (saxagliptin) og dets metabolitter til blodproteiner blir praktisk talt ikke observert, derfor påvirker en endring i konsentrasjonen av proteiner i plasma under visse forhold (lever- eller nyresvikt) ikke fordelingen av Onglyz (saxagliptin).

Innledning Onglazy (saxagliptin) til pasienter med type 2 DM forårsaker inhibering av DPP-4 innen 24 timer. Etter glukosebelastning, fører dette til en økning i nivået av sirkulerende aktive Inkretinene (inkludert GLP-1 og GIP) er 2-3 ganger, som et resultat av markert økning i insulinkonsentrasjonen og en C-peptid og glukagonnivåer reduksjon.

Ongliza (saksagliptin) metaboliseres in vitro for å danne den aktive metabolitten (BMS-510849), som er to ganger lavere aktivitet enn opphavsmolekylet. Denne biotransformasjonen skjer ved deltakelse av cytokrom P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) -systemet i leveren. Ved leverinsuffisiens reduseres konsentrasjonen av metabolitt i blodet (med 7-33%). Og Ongliza (saksagliptin) og dens primære metabolitt, er potente inhibitorer av DPP-4-aktivitet i blodplasma fra mus, rotter, hunder, cynomolgusaper, rhesus-aper og mennesker in vitro.

Ongliza (saxagliptin) og dets metabolitt utskilles fra kroppen av både nyrene og leveren. Gjennomsnittlig renal clearance av Onglize (ca. 230 ml / min) er høyere enn vanlig nivå av nyretilfiltrering (ca. 120 ml / min), noe som indikerer dets aktive utskillelse av nyrene. Omtrent 22% av det introduserte merkede C14Oglyses (saxagliptin) ble funnet i avføringen, delvis utskilt fra gallen, og delvis representerer et uabsorbert utgangsprodukt.

Resultatene av en klinisk studie av saxagliptin i kombinasjon med andre antidiabetika.

Det kombinerte behandlingsregime for Ongliza (saxagliptin) og metformin ble undersøkt i en studie som varer i 24 uker og inkluderte 1306 tidligere ubehandlede pasienter med dårlig kontrollert type 2 diabetes (baseline HbA1c = 9,5%) [24 ]. Pasienter ble randomisert til monoterapi med metformin eller Ongliza (saxagliptin) (10 mg) eller kombinasjonsbehandling med Ongliza (saxagliptin) (5 eller 10 mg) og metformin (startet ved 500 mg daglig med en økning til 2000 mg per dag). Den kombinerte behandling var mer effektiv enn både form av monoterapi: begge doser Onglizy (saksagliptin) i kombinasjon med metformin redusert HbA1c med 2,5% fra grunnlinje, mens monoterapi Onglizoy (saksagliptin) - totalt 1,7% og metformin - med 2,0%.

I en randomisert, placebo-kontrollert, dobbelt-blind studie med 743 pasienter med type 2 diabetes med utilstrekkelig glykemisk kontroll (HbA1c = 8%) som ble behandlet med monoterapi av metformin (1500 mg / dag), tilsetning Onglizy (saksagliptin) som en ytterligere behandling (hastighet 24 uker i en dose på 2,5, 5 eller 10 mg / dag) reduserte nivået av HbA1c med 0,7%; 0,8% og 0,7%, henholdsvis.

På fig. 3 viser klart resultatene av denne studien, som viser ytterligere positive effekter når Onglizy (saxagliptin) tilsettes for behandling med metformin: en reduksjon i fastende glukose (med 1,33 mmol / l sammenlignet med placebo) og postprandial, noe som førte til en markert reduksjon i HbA1c; Postprandial glukosefluktuasjoner var mye mindre vanlige. Ingen statistisk signifikante endringer i pasientens kroppsvekt etter angliza (saxagliptin), samt en økning i manifestasjonene av hypoglykemi sammenlignet med placebogruppen [9] ble funnet.

I en annen 24-ukers studie som inkluderte 768 pasienter med type 2 diabetes med utilstrekkelig kontroll ved bruk av submaximale doser glibenklamid (HbA1c = 8,4%), etter å ha tatt glibenklamid i 4 uker i en dose på 7,5 mg i en gruppe pasienter det var i tillegg foreskrevet Ongliz (saxagliptin) (2,5 eller 5,0 mg / dag), og i den andre - økte dosen av glibenklamid til maksimalt (15 mg / dag). Uslipt (saxagliptin) i begge doser økte effektiviteten av behandlingen sammenlignet med en økt dose glibenklamid: HbA1c redusert med 0,5-0,6% av opprinnelig nivå, mens omtrent 22% av pasientene nådde målnivået for HbA1c (under 7%) sammenlignet med glibenklamidgruppen, hvor HbA1c økte med 0,1%. Ved å legge til ulykke (saxagliptin), i motsetning til å øke dosen av glibenklamid, ble det forbedret fasting og etter måltid glykemi, samt økt responsen av b-celler til glukose [37].

En 52-ukers studie [40], hvor 858 voksne pasienter med type 2-diabetes som tok mer enn 1500 mg / dag metformin og som hadde et HbA1c-nivå på mer enn 6,5-10%, deltok, viste at tilsetning av 5 mg til denne behandlingen / dag Onglizy (saksagliptin) ført til en reduksjon i HbA1c på 0,74%, noe som er sammenlignbart med den reduksjon i HbA1c på 0,80% i en gruppe, og til dette ble det tilsatt glipizid monoterapi med metformin i gjennomsnittlig daglig dose 14,7 mg / dag. Intergruppenes forskjell var 0,06% (95% konfidensintervall fra -0,05 til 0,16%). Ekstra behandling med Ongliza (saxagliptin) ble ledsaget av en reduksjon i kroppsvekt sammenlignet med glipizid (henholdsvis -1,1 kg og 1,1 kg; p< 0,0001) и ощутимо меньшей частотой гипогликемий (3,0 vs. 36,3 %; p < 0,0001) без эпизодов тяжелой гипогликемии в группе Онглизы (саксаглиптина). Кроме случаев гипогликемии, частота других нежелательных эффектов, связанных с лечением, была значительно ниже у больных, получавших Онглизу (саксаглиптин) (9,8%), чем у принимавших глипизид (31,2 %).

Studien [20] Onglizu (saksagliptin) ble tilsatt til behandling ved bruk av tiazolidindioner (TZD) i 565 pasienter (baseline HbA1c = 8,3%) med utilstrekkelig kontrollert hyperglykemi monoterapi stabile doser av TZD (pioglitazon - 30 eller 45 mg, eller 4 roziglitazon- 8 mg, i løpet av mer enn 12 uker). Tilsetningen av 2,5 eller 5,0 mg / dag av Onglise (saxagliptin) etter 24 uker resulterte i en mer uttalt reduksjon i HbA1c-nivået (-0,7 eller -0,9%) sammenlignet med placebogruppen (-0,3%). Målet HbA1c-nivå ble oppnådd hos 42% av pasientene som fikk Onglise (saxagliptin), og bare i 26% i kontrollgruppen. Glykemi på tom mage og postprandialt (figur 4), samt HOMA-2-indeksen (vurdering av b-cellefunksjon) i gruppen Onglise (saxagliptin), forbedret, mens i sammenligningsgruppen ikke endret seg.

Onglizy (saksagliptin) og sitagliptin i pasienter med type 2 diabetes, i metformin ikke ga tilstrekkelig glykemisk kontroll: Resultatene av den første parallell studie [41], karakterisert ved sammenligning av effekten av to hemmere sammen med metformin DPP-4 har nylig blitt publisert. Pasienter med nivåer av glykosylert hemoglobin 6,5 til 10% ved en konstant dose metformin 1500 til 3000 mg / dag ble randomisert i grupper som mottok i tillegg til metformin 5 mg Onglizy (saksagliptin) (n = 403) og 100 mg av sitagliptin (n = 398 ) En gang om dagen. Etter 18 ukers behandling, vil forskjellen i innledende og avsluttende HbA1c hos pasienter som behandles Onglizu (saksagliptin) eller sitagliptin, var henholdsvis -0,52 og -0,62% (0,09% forskjell mellom behandlingsgruppene; 95% CI - 0.01 til 0,20%), som betraktes som sammenlignbarhet av resultatene. Andelen pasienter som oppnådde en terapeutisk for behandling av glykemisk respons (nivået av HbA1c ≤ 6,5%), var lik i begge grupper av pasienter var 26,3% ved behandling Onglizoy (saksagliptin) og metformin og 29,1% ved bruk av sitagliptin og metformin. Begge typer behandling ble godt tolerert av pasienter, frekvensen og alvorlighetsgraden av bivirkninger var sammenlignbare i de to gruppene. Sykdommer av hypoglykemi, for det meste milde, ble observert hos ca 3% av pasientene i hver gruppe. Nedgangen i kroppsvekt i begge grupper var ca. 0,4 kg. I grupper behandlet Onglizu (saksagliptin) eller sitagliptin, var det ingen forskjell i forekomsten av den mest vanlige manifestering av slike fenomener som urinveisinfeksjon (5,7 og 5,3%), nasopharyngitis (4,0 og 4,0%), diaré (2,5 og 2,5%). Dermed blir studien viste sammenlignbare resultatene kombinerte bruk Onglizy (saksagliptin) sitagliptin og metformin i å forbedre glykemisk kontroll, sikkerhet og toleranse av behandlingen. Det bør understrekes at den samme terapeutiske effekt oppnås ved en dose Onglizy (saksagliptin) 5 mg og 100 mg sitagliptinmetabolitter, hvilket indikerer en lavere enzym laste- og transportsystemene for lever og nyre Propafenon Onglizy (saksagliptin) sammenlignet med sitagliptinmetabolitter. Det skal bemerkes at Ongliz (Saksagliptin) kan foreskrives i en konstant dose på 5 mg per dag hos pasienter med mild til moderat leversvikt.

Ongliza (saksagliptin) - bare DPP-4-inhibitor som kan administreres til pasienter med moderat til alvorlig nyresvikt i en dose på 2,5 mg per dag. Det anbefales ikke å bruke andre DPP-4 hemmere, som for tiden brukes i rutinemessig klinisk praksis.

Sikkerhet og bærbarhet av Onglyz (Saksagliptin)

En viktig fordel ved antidiabetiske midler fra gruppen DPP-4-hemmere er en god sikkerhetsprofil. I kliniske studier tolereres Ongliz (saxagliptin) godt av pasienter. Det var ingen bivirkninger etter administrering av medikamentet, som bekreftet ved laboratorieforsøk 2 uker etter å ha fått Onglizy (saksagliptin) ved en dose på 40 mg; bruken av medikamentet påvirket ikke QT-intervallparametrene på elektrokardiogrammet [5].

Saker av hypoglykemi er sjeldne. I studier ved bruk av forskjellige doser av legemidlet var det ingen tilsynelatende doseavhengige bivirkninger. Hyppigheten og omfanget av bivirkninger er lik de som er i kontrollgruppene (placebo). De vanligste var: hodepine, infeksjoner i øvre luftveier og urinveier, nasofaryngitt. Ingen effekt på antall lymfocytter eller spesielt nøytrofiler, en negativ innvirkning på immunsystemet. I resultatene av andre laboratorietester, inkludert test av leverfunksjon, ble det ikke påvist noen abnormiteter [38].

Ongliza (saxagliptin) tolereres også godt som en del av kombinationsbehandling. Ingen signifikante forskjeller ble funnet i hyppigheten og arten av bivirkninger ved bruk av uklarhet (saxagliptin) i kombinasjon med metformin, glibenklamid og TZD sammenlignet med kontrollgrupper av pasienter [21, 24, 37].

hypoglykemi

I terapeutiske doser Onglizy (saksagliptin) for å 10 mg gjennomført studier rapporterte ingen økning i hyppigheten av hypoglykemi sammenlignet med placebo. I monoterapi hypoglykemi de symptomer som oppstår hos 6,3% av pasientene som brukte Onglizu (saksagliptin) i små doser (2,5-40,0 mg), sammenlignet med 1,5% av placebopasienter og 13,6% av de som ble behandlet med høye doser Onglizy (saxagliptin) (100 mg) [38].

I kombinasjon med Onglize (saxagliptin) og glibenklamid oppstod hypoglykemi hos 14% av pasientene, noe som kan sammenlignes med gruppens resultater med oppadgående titrering av glibenklamid (10%) [37]. En lav forekomst av hypoglykemi ble observert med en kombinasjon av Onglise (saxagliptin) med TZD (4,1 og 2,7% for doser på henholdsvis 2,5 og 5,0 mg) sammenlignet med 3,8% med TZD monoterapi, og bare ett tilfelle av hypoglykemi ble bekreftet i gruppen Onglizy (saksagliptin) 2,5 mg [21].

Således fremveksten av nye anti-diabetiske legemidler som virker ved å øke effekten av endogent inkretinsystemet, åpner nye perspektiver for behandling av type 2 diabetes. Til tross for det faktum at to klasser av disse stoffer (inhibitorer av DPP-1 og analoger av GLP) er kjemisk forskjellige og er strukturelt uavhengig forbindelser, de har en lignende virkningsmekanisme, som omfatter regulering av glukose-homeostase gjennom virkninger på de prosessene for glukose-syntese av insulin og glukagon, påvirkning på forbruket av mat og fremme av chyme, spredning og differensiering av b-celler i bukspyttkjertelen. En betydelig fordel med DPP-4-hemmere er muligheten for bruk i tablettform, i motsetning til injeksjonsanaloger av GLP. Det er også viktig at DPP-4He-inhibitorer forårsaker betydelige bivirkninger, ikke øke forekomsten av hypoglykemi og ikke fører til en økning i kroppsvekt. DPP-4-hemmere er effektive både som monoterapi og i kombinasjon med metformin, sulfonylurea-derivater, TZD. I de fleste studiene tilsetning av DPP-4 inhibitor Onglizy (saksagliptin) ga ytterligere reduksjon i glykosylerte hemoglobinnivåer sammenlignbare med ytterligere hypoglykemiske midler andre grupper. Dette gjelder spesielt i tilfeller hvor maksimale doser av glukose-senkende legemidler ikke gir tilstrekkelig kontroll av blodsukker hos en pasient. Gjennomføring av ny omfattende forskning om bruk av DPP-4-hemmere, vil hjelpe denne klassen medikamenter til å ta et stabilt sted i behandlingsstrategien for type 2-diabetes.